CASO 44

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Diagnóstico: Daño tubular agudo por hemosiderina (hemoglobinuria)

La tinción para hierro demostró que el pigmento era hemoglobina y su producto de degradación hemosiderina (ver las imágenes siguientes):

Figura 9. Tinción para hierro (la positividad es azul), X400.

Figura 10. Tinción para hierro, X400.

Basados en la evolución clínica y pruebas de laboratorio, el diagnóstico final en este paciente fue hemoglobinuria paroxística nocturna.

La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una anemia hemolítica adquirida causada por la expansión clonal de una célula progenitora hematopoyética que tiene una mutación adquirida, ligada al X, en el gen que codifica el fosfatidilinositol glican de clase A (phosphatidylinositol glycan class A [PIG-A]). El nombre de la enfermedad es debido a la hemoglobinuria: orina marrón o rojiza debido a hemoglobina, que se presenta con alguna frecuencia en la mañana. Ésta es debida a lisis intravascular de eritrocitos que son anormalmente sensibles a la lisis mediada por complemento. La enfermedad se caracteriza por hemólisis intravascular crónica mediada por complemento, lo cual lleva a anemia hemolítica con hemoglobinuria. Otras manifestaciones importantes de la enfermedad son insuficiente producción celular en la médula ósea y propensión a trombosis. La supervivencia media es cercana a los 10 - 15 años; las alteraciones trombóticas constituyen la principal causa de muerte. Ceca del 10 a 15% de pacientes presentan remisión espontánea, la cual puede ocurrir incluso muchos años después de iniciada la enfermedad. En el pasado el tratamiento se limitaba a prevenir las complicaciones, por ejemplo, transfusiones para la anemia, anticoagulación para evitar trombosis o inmunosupresión para el daño medular. En la actualidad no hay un tratamiento curativo diferente al trasplante de médula ósea. Un nuevo blanco terapéutico es la inhibición de la cascada terminal del complemento por el anticuerpo monoclonal eculizumab.

La PIG-A es esencial para la síntesis de la molécula de anclaje glicosil fosfatidilinositol (GPI). Las células sanguíneas en los pacientes con HPN son, por lo tanto, deficientes en todas las proteínas que utilizan esta molécula para unirse a su membrana celular. Dos de estas proteínas regulan la activación del complemento en la superficie celular. Su deficiencia explica la sensibilidad de los eritrocitos a la lisis mediada por complemento, y esta lisis es intravascular.

La mayoría de células humanas, incluyendo plaquetas y glóbulos blancos, expresan dos inhibidores de la activación del complemento ligados a GPI: CD55 y CD59, también como una proteína cofactor de membrana (membrane cofactor protein [MCP o CD46]), otro inhibidor de la activación del complemento que está localizado en la membrana plasmática por un dominio transmembrana. Los eritrocitos humanos carecen de MCP y expresan sólo CD55 y CD59. Por lo tanto, en pacientes con HPN, debido a la deficiencia de GPI habrá deficiencia de CD55 y CD59 en todas las células, pero los eritrocitos serán más sensibles a lisis por complemento debido a que no tienen tampoco MCP, la cual sí está presente en plaquetas y glóbulos blancos.

La historia natural de la HPN es la de una enfermedad crónica. El diagnóstico es más frecuente en pacientes jóvenes, pero la enfermedad también ocurre en ancianos y niños. La enfermedad afecta ambos sexos por igual, se encuentra en todo el mundo y ocurre en pacientes de todos los niveles socioeconómicos.

Falla renal y HPN
Trombosis de la vena renal, necrosis tubular aguda debido a nefropatía por pigmento (hemoglobina/hemosiderina) e infecciones recurrentes del tracto urinario son las tres principales causas de falla renal en pacientes con HPN. La trombosis de la vena renal, en contraste a nefropatía por el pigmento, produce dolor en el flanco y hematuria macroscópica. La insuficiencia renal por necrosis tubular aguda se presenta después de un ataque hemolítico y es debida a hemoglobinuria con toxicidad por hierro y heme, disminución de la perfusión renal y obstrucción tubular por cilíndros pigmentados. En casos de larga evolución hay siderosis del riñón, y ésta puede evidenciarse por resonancia magnética. Puede haber insuficiencia renal crónica progresiva después de muchos años de la enfermedad. La HPN está también asociada a infecciones recurrentes del tracto urinario, particularmente en mujeres.

Diagnóstico
Se sospecha HPN en pacientes con anemia leve a severa con reticulocitosis moderada, elevación de la deshidrogenasa láctica sérica, leve ictericia y prueba de Coombs negativa; estas características sugieren anemia hemolítica no inmune. La presencia de orina oscura y hemosiderina en la orina, ambas evidencia de hemólisis intravascular, sugieren fuertemente HPN. Signos adicionales son leve leucotrombocitopenia y/o historia de eventros tromboembólicos de origen desconocido, incluyendo enfermedad cerebrovascular. En algunos casos puede sospecharse HPN aun en pacientes sin anemia hemolítica evidente, por ejemplo en pacientes con eventos tromboembólicos recurrentes en la ausencia de factores de riesgo.

En la actualidad el diagnóstico de HPN se basa en citometría de flujo usando anticuerpos monoclonales conjugados con fluorocromos específicos para varias proteínas ancladas a la GPI y expresadas en varias líneas de células sanguíneas. Estudios moleculares para DNA y mRNA con el objetivo de identificar mutaciones específicas en el gen de la PIG-A, no son necesarios desde el punto de vista clínico (incluso algunos individuos normales pueden tener una pocas células de HPN en su sangre); de hecho estas pruebas no adicionan datos clínicamente relevantes y pueden ser incluso engañosas, así que están usualmente limitadas a investigación (Risitano AM, Rotoli B. Biologics. 2008 Jun;2(2):205-22. [PubMed link] [Free full text]).

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