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Enfermedades hereditarias

 

Muchas son las enfermedades hereditarias que afectan al riñón, sin embargo, incluiremos aquí sólo las que, por razones de organización algo arbitraria, no consideramos en otros capítulos: Síndrome de Alport, enfermedad de membranas basales delgadas, síndrome uña-rótula, glomerulopatía por colágeno tipo III, deficit de lecitin-colesterol acil transferasa, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher y otras enfermedades lisosomales, glucogenosis tipo I, síndrome de Fanconi (y síndrome de Lowe), síndrome de Bartter y glomerulopatía por fibronectina.

Recientemente algunos autores han agrupado el síndrome de Alport con herencia autosómica, la enfermedad de membranas basales delgadas y un denominado "fenotipo intermedio" como una "síndrome" común: Nefropatía del colágeno tipo IV(alfa-3, alfa-4) (Torra R, et al, Collagen type IV (alpha3-alpha4) nephropathy: from isolated haematuria to renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004 Oct;19(10):2429-32. [PubMed link]). Aquí nos referiremos a ellas como enfermedades diferentes.

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SÍNDROME DE ALPORT

Es un síndrome hereditario en el que hay anormalidades del colágeno tipo IV y que se caracteriza por falla renal progresiva, sordera neurosensorial y alteraciones oculares. Alrededor del 85% de los casos se transmiten como herencia ligada al X (Xq22) debido a la mutación en el gen COL4A5 que codifica la cadena alfa-5 del colágeno tipo 4. El colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular (MBG) está formado, además, por las cadenas alfa-3 y alfa-4 y podemos encontrar mutaciones en los genes que las codifican (COL4A3 y COL4A5, en 2q35-37) en casos de Alport trasmitido de manera autosómica (recesiva en el 14% de casos y dominante en el 1%).

Los genes COL4A1 a COL4A6 codifican seis cadenas que sólo forman tres sets de triple helices que se designan: alfa-1.alfa-1.alfa-2(IV) que aparece en capilares glomerulares fetales pero es gradualmente reemplazado por alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) en capilares glomerulares maduros; y alfa-5.alfa-5.alfa-6(IV) que aparece en la cápsula de Bowman, la piel, el músculo liso y el esófago. Alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) también se encuentra en basales de túbulos renales, pulmones, testículos, cóclea y ojo.

El reemplazo de alfa-1.alfa-1.alfa-2(IV) por Alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) es un proceso crítico en la maduración del riñón. Las mutaciones en COL4A3, COL4A4 o COL4A5 producen un defecto en el ensamblaje que impide la formación de colágeno tipo IV y, por lo tanto, no hay el reemplazo normal del colágeno IV fetal. Este colágeno es menos resistente contra proteasas, estrés físico y oxidantes a los que está expuesta la MBG y, contrario al colágeno IV del glomérulo normal, va sufriendo proteolisis y esta degradación produce engrosamiento irregular, grietas y multilaminación. Este daño permite la filtración de eritrocitos y proteínas plasmáticas através de la MBG. Presumiblemente un defecto leve produciría sólo adelgazamiento de la MBG (Torra R, et al, Collagen type IV (alpha3-alpha4) nephropathy: from isolated haematuria to renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004 Oct;19(10):2429-32. [PubMed link]; Hudson BG, et al Alport's syndrome, Goodpasture's syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med. 2003 Jun 19;348(25):2543-56. [PubMed link] [Free full text]). La incidencia del síndrome de Alport es de aproximadamente 1 en 5.000 personas.

Clínica: Los hombres son más frecuente y más severamente afectados que las mujeres quienes son heterocigóticas y tienen mosaicismo del producto del gen alterado (en cada célula se inactiva, aleatoriamente, un cromosoma X). Prácticamente en todos los hombres se desarrolla falla renal terminal en algún momento de su vida; en las mujeres no suele ocurrir, aunque en raras ocasiones se presenta; en la mayoría de ellas hay anormalidades leves, sólo en un 10-15% no hay evidencia clínica de la enfermedad. Puede no haber historia familiar debido a nuevas mutaciones, falta de manifestaciones clínicas en las portadoras y variantes autosómicas recesivas.

En hombres hay hematuria microscópica persistente desde los primeros años de vida, pueden acompañarse de episodios de hematuria macro luego de infecciones respiratorias. En mujeres usualmente hay hematuria microscópica intermitente. La proteinuria suele presentarse más tarde y se hace progresivamente mayor; hay proteinuria en rango nefrótico en 30-40% de pacientes adultos. La caída en la depuración de creatinina comienza a evidenciarse hacia la segunda década de la vida en hombres y se asocia a proteinuria e hipertensión. Algunos autores la han clasificado en variante juvenil: falla renal antes de los 31 años, y variante del adulto: falla renal a partir de los 31 años.

La sordera neurosensorial comienza a desarrollarse hacia la mitad de la segunda década de la vida; inicialmente sólo se detecta por audiometría. En mujeres no suele haber sordera y en algunas familias no se presenta. Hay defectos oculares en 15-30% e incluyen: lenticono anterior (protrusión cónica de la porción central del cristalino en la cámara anterior), cambios pigmentarios de la retina y alteraciones de la córnea.

No hay tratamiento para la enfermedad excepto el trasplante renal. La insuficiencia renal terminal suele producirse entre la tercera y quinta décadas de la vida. Muchos de los pacientes carecen del antígeno contra el cual el anticuerpo de la enfermedad anti-MBG está dirigido y luego del trasplante el sistema inmune lo detecta produciéndose daño glomérular. Estos anticuepos se detectan en el 30% de pacientes trasplantados, pero sólo ocurre glomerulonefritis en el 3-4%; es menos frecuente en pacientes que no tenían sordera.

Datos de laboratorio: Los hallazgos principales son hematuria y proteinuria (ver clínica). Hay aumento progresivo de creatinina al aumentar la edad. Los estudios para alteraciones inmunológicas son negativos. No hay otros hallazgos específicos.

Histopatología

Los cambios microscópicos son inespecíficos y pueden reflejar simplemente el daño crónico glomerular y túbulo-intersticial. La microscopía electrónica es necesaria para el diagnóstico.

Hay leve aumento de la matriz y celularidad mesangial que pueden ir aumentando progresivamente. En tinciones con plata-metenamina puede evidenciarse engrosamiento de las paredes capilares y, en algunos casos, multilaminación. La cápsula de Bowman aparece con grados variables de engrosamiento. En estadios más avanzados hay esclerosis global de glomérulos y podemos ver también esclerosis segmentaria, en ocasiones con hialinosis. En hombres jóvenes pueden verse glomérulos pequeños y con pocos capilares dando un aspecto llamado "fetal".

Figura 1. Las lateraciones de la membrana basal glomerular en el sínmdrome de Alport no se pueden evidenciar con claridad en el estudio histológico convencional; en algunos casos podemos ver irregularidades de la pared capilar (flechas), con zonas de aspecto grueso, áreas mas delgadas y, en algunos casos, aspecto laminado de ella. (Plata-metenamina, X1000)

En túbulos podemos encontrar eritrocitos, gotas de reabsorción proteica y otros cambios inespecíficos como atrofia. En intersticio se han descrito clásicamente acúmulos de histiocitos espumosos, con frecuencia cerca de la unión corticomedular, que no son epecíficos de la enfermedad y pueden verse en cualquier paciente con proteinuria en rango nefrótico (Ver imagen [link]). En estadios avanzados hay fibrosis e inflamación crónica. En vasos no hay cambios específicos.[Varias imágenes y ME - AJKD (link)]

Inmunofluorescencia

Usualmente es negativa. Pueden encontrarse depósitos granulares de IgM y C3 en el mesangio y paredes capilares, pero no representan un mecanismo inmunológico de lesión.

Inmunohistoquímica

Para determinar el tipo de herencia se usa inmunohistoquímica para detectar cadenas del colágeno tipo IV. Si hay ausencia de tinción para alfa-5(IV) en membrana basal epidérmica o ausencia de tinción para alfa-3(IV), alfa-4(IV) y alfa-5(IV) en túbulos renales y capilares glomerulares es diagnóstico de síndrome de Alport ligado al X. Si hay ausencia de tinción para las tres cadenas en la MBG con tinción para alfa-5(IV) en la cápsula de Bowman es diagnóstico de Alport autosómico.

Microscopía electrónica

El cambio característico en hombres consiste en irregularidades difusas de la MBG con variación en el espesor y variable apariencia de la lámina densa, con zonas lúcidas y electrón-densas que le dan una apariencia en cesta y multilaminada; puede haber material finamente laminar en las zonas lúcidas. Hay zonas de franco engrosamiento que alternan con otras adelgazadas; se detectan defectos por discontinuidad de la MBG que hace que aparezcan casi juntas la célula endotelial y la epitelial. En mujeres y hombres jóvenes puede haber un adelgazamiento difuso sin el aspecto multilaminado de los adultos, con cambios similares a los de la enfermedad de membranas basales delgadas. En las membranas basales tubulares y de la cápsula de Bowman pueden haber cambios similares. Hay borramiento de los procesos podocitarios en algunos casos. [Varias imágenes incluyendo ME - AJKD (link)]

[Ver revisión del tema en eMedicine© (link)]

Ver Caso 94 de nuestra serie de casos.

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ENFERMEDAD DE MEMBRANAS BASALES DELGADAS (EMBD).

Muchos de los pacientes con esta alteración presentan hematuria, tienen antecedentes familiares de la misma enfermedad y un curso benigno, por lo que se le ha conocido también con el nombre de "hematuria familiar benigna", sin embargo, este nombre es poco adecuado y se presta a confusión con otras enfermedades que cursan con hematuria; además, el curso no siempre es benigno. Otros términos que ha recibido la enfermedad han sido: "hematuria esencial benigna" y "hematuria persistente benigna". Se caracteriza por microhematuria (usualmente persistente), proteinuria leve, función renal normal, adelgazamiento difuso de la MBG y, en muchos casos, historia familiar de hematuria.

La etiología de la enfermedad es desconocida, pero en muchos casos parece haber transmisión genética autosómica recesiva. También hay casos esporádicos. Puede ser que en esta enfermedad estemos agrupando un grupo heterogéneo de condiciones con diferentes causas. La EMBD no es necesariamente una enfermedad específica, sino, una alteración estructural observada en varias enfermedades. En muchos casos se encuentran alteraciones genéticas en el locus COL4A3/COL4A4, en algunas en el locus COL4A5 (del Alport ligado al X) y en otras no se logra identificar una alteración específica, por lo que puede ser que exista otro tipo de alteraciones en los casos de EMBD (Rana K, et al, Persistent familial hematuria in children and the locus for thin basement membrane nephropathy. Pediatr Nephrol 20:1729-37, 2005. [PubMed link]). Se han demostrado más de 20 mutaciones en estos locus, que son diferentes en cada familia (Rana K, et al The genetics of thin basement membrane nephropathy. Semin Nephrol 25:163-70, 2005. [PubMed link]). Algunos casos diagnosticados como EMBD pueden estar asociados a glomeruloesclerosis focal y segmentaria (¿secundaria?) y nefropatía IgA (Savige J et al, Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]).

La EMBD es, probablemente, la causa más frecuente de hematuria aislada perisistente o recurrente en niños y adultos y su prevalencia varía de acuerdo a diferentes series (y quizá sea diferente en diferentes poblaciones) (Savige J, et al, Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]).

Algunas familias con presentación clínica de hematuria familiar benigna pueden tener una MBG de espesor normal.

Clínica: La característica principal es hematuria microscópica que comienza en la niñez, es usualmente persistente pero puede ser intermitente; en algunos casos hay hematuria macroscópica pero no es lo usual, y, según Kern et al, podrían tratarse de casos de otra glomerulopatía (como nefropatía IgA) no completamente estudiada (Kern WF, et al, Atlas of Renal Pathology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1999, p. 235-246). No suele haber proteinuria o es mínima; proteinuria mayor de 500 mg/24 horas sugiere otro diagnóstico o peor pronóstico (Savige J, et al. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]). La función renal es normal en la gran mayoría de casos; sin embargo, la EMBD no es siempre una enfermedad benigna, en algunos casos, entre 5-15%, hay proteinuria importante, ocasionalmente síndrome nefrótico, y alteraciones de la función renal; muchos de estos casos tienen asociada una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (van Paassen P, et al, Kidney Int 66:909-13, 2004. [PubMed link])

Histopatología

No hay alteraciones histológicas en la microscopía de luz convencional. Podemos ver eritrocitos en el espacio de Bowman y/o en túbulos. En algunos casos hay asociadas lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, lo cual es un factor pronóstico adverso. En otros casos se documenta nefropatía IgA, pero no está muy clara la relación entre las dos enfermedades, podría tratarse de una colición de dos enfermedades más que de una relación patogénica. [Varias imágenes con ME (link)]

Inmunofluorescencia

Es característicamente negativa. Podemos encontrar trazas de algunas inmunoglobulinas o fraccciones del complemento, pero nada específico (excepto si hay otra glomerulopatía concurrente).

Microscopía electrónica

Hay adelgazamiento difuso y global de la MBG; sus contornos son lisos y no hay multilaminación. [Varias imágenes con ME (link)] En algunos casos vemos alguna irregularidad o tramos de MBG con espesor normal. El problema mayor es que no hay un valor determinado, aceptado universalmente, para el grosor de la MBG. Este espesor varía con la edad, siendo progresivamente mayor hasta la edad adulta; es mayor en hombres y hay cambios de acuerdo con el procesamiento del tejido. Cada laboratorio debe determinar su rango de valores "normales" por edad y sexo (Dische FE, Measurement of glomerular basement membrane thickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med 116:43-9, 1992. [PubMed link]). La medición debe hacerse desde la superficie externa de la célula endotelial hasta la superficie interna de la célula epitelial visceral, en una microfotografía con un aumento conocido. Algunos autores utilizan un límite de 300 nm y otros de 250 nm para diagnosticar EMBD en adultos. El diagnóstico debe hacerse con mucha cautela en niños, dado el menor espesor de la MBG en estos pacientes.

Si tomamos la media +/- 1,5 veces la desviación típica (SD) del espesor de la MBG en una población normal, los valores más bajos de este rango se pueden suporponer con los del espesor de pacientes con EMBD y estos valores bajos se encuentran principalmente en mujeres (Dische FE, Measurement of glomerular basement membrane thickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med 116:43-9, 1992. [PubMed link]) lo que nos indica que debemos de ser cautelosos con el diagnóstico (Lajoie G, Approach to the diagnosis of thin basement membrane nephropathy in females with the use of antibodies to type IV collagen. Arch Pathol Lab Med 125:631-6, 2001 [PubMed link / Free full text link]).

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SÍNDROME UÑA RÓTULA (NAIL-PATELLA SYNDROME) (SUR)

También llamada osteo-onicodistrofia hereditaria. Es una enfermedad hereditaria caracterizada por displasia del lecho ungueal, hipoplasia o ausencia de la rótula, deformidad o subluxación de la cabeza del radio, anormalidades de la pelvis y alteraciones de la MBG.

La herencia es autosómica dominante y el gen se localiza en 9q34, cerca del locus para el sistema sanguíneo ABO, que puede estar relacionado con la cadena alfa-1 del colágeno tipo V (COL5A1).

Es una enfermedad poco común, ocurre aproximadamente en 22 personas por millón.

Clínica: Los hallazgos más frecuentes son proteinuria, algunas veces en rango nefrótico, hematuria microscópica, edema e hipertensión. Hay anormalidades ungueales en el 80-90%, más frecuentemente en las uñas de las manos. Hay anormalidades de las crestas ilíacas: espinas ilíacas anterior y posterior prominantes en el 80% (esta anormalidad puede ser patognomónica en algunos casos) y anormalidades de la rótula en el 60%. Menos frecuentes son las alteraciones en el codo. Con alguna frecuencia hay malformaciones de las vías uruinarias.

En más de la mitad de pacientes no hay alteraciones renales; en quienes sí las hay, la enfermedad es usualmente leve, pero alrededor del 10% llegará a falla renal terminal.

Histopatología

No hay alteraciones o estas son inespecíficas. Puede haber glomeruloesclerosis global o segmentaria, cambios tubulointersticiales y vasculares inespecíficos. En algunos casos la MBG puede tener un leve engrosamiento.

Inmunofluorescencia: Negativa, o atrapamiento de IgM, C3 o C1q en áreas de esclerosis.

Microscopía electrónica

La MBG presenta áreas electrolúcidas que le dan un aspacto apolillado, estas áreas son más prominentes en zonas de MBG engrosada. Áreas electron-lúcidas se pueden ver también en el mesangio, donde encontraremos leve incremento de la matriz mesangial. Las zonas lúcidas contienen pequeñas fibras oscuras, burdas con aspecto de colágeno; son difíciles de visualizar y, a veces, requiere tinción del tejido con ácido fosfotúngstico. Las fibras de colágeno se ven hacia la parte central de la MBG. En membranas basales tubulares no se observan estos cambios. En los podocitos podemos ver simplificación de sus procesos citoplasmáticos. [Ver imagen de ME]

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GLOMERULOPATÍA POR COLÁGENO TIPO III

También llamada glomerulopatía colagenofibrótica. Se caracteriza por acumulación de colágeno fibrilar en la matriz extracelular glomerular; inicialmente se consideró relacionada con el síndrome uña-rótula, pero actualmente se considera una enfermedad diferente. Es más frecuente en Japón.

Al parecer es un defecto genético autosómico recesivo, pero hay casos esporádicos, en algunos casos se asocia a deficiencia del factor H. En estos pacientes hay aumento de la concentración sérica del péptido procolágeno III; su determinación en suero es una muy buena ayuda diagnóstica. No se conoce bien la etiología ni el mecanismo fisiopatogénico de la enfermedad.

Clínica: Afecta ambos sexos por igual; se presenta con proteinuria persistente, con o sin hematuria; en algunas familas se describe hematuria microscópica aislada. Suele empezar en la niñez, en muchos casos la proteinuria es progresiva y puede desarrollarse daño renal terminal. En adultos puede haber un curso más indolente. No hay las manifestaciones extrarrenales del síndrome uña-rótula.

Histopatología

Hay marcado aumento del penacho glomerular debido a expansión de la matriz mesangial y engrosamiento de paredes capilares. Con el PAS se nota que el engrosamiento es debido a la presencia de material subendotelial pobremente teñido e interposición mesangial. La lesión puede parecerse a las lesiones de paredes capilares en la microangiopatía trombótica o, si hay hipercelularidad mesangial, a la GN membranoproliferativa tipo I. [Varias imágenes y ME (link)]

Inmunofluorescencia: Negativa o depósitos inespecíficos de IgM y C3.

Inmunohistoquímica: Hay fuerte tinción mesangial y en paredes capilares para colágeno tipo III, el cual está normalmente ausente de la matriz extracelular. En casos de esclerosis glomerular, hay distribución focal de este colágeno, contrario a la glomerulopatía por colágeno tipo III en la que es difuso y global.

Microscopía electrónica

La matriz mesangial y el espacio subendotelial de la MBG están aumentados y con una apariencia moteada. Hay bandas de colágeno fibrilar que se hacen más notorias con ácido fosfotúngstico. Estos acúmulos pueden ser grandes, ubicados en mesangio y espacio subendotelial y, característicamente, en la gran mayoría de casos, la lámina densa está preservada. [Varias imágenes y ME (link)]

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DÉFICIT DE LECITIN-COLESTEROL ACIL TRANSFERASA (DLCAT)

Es una rara enfermedad hereditaria autosómica recesiva en la que hay deficit en la esterificación del colesterol plasmático, la concentración plasmática aumentada de colesterol no esterificado, trigliceridos y fosfatidilcolina resulta en depósitos tisulares de lípidos. La enfermedad fue inicialmente descrita en Noruega, pero tiene una distribución amplia en el mundo.

Clínicamente hay opacidades en la córnea, anemia hemolítica, arterioesclerosis acelerada y proteinuria con insuficiencia renal. El compromiso renal empieza con proteinuria en la niñez y termina, después de varias décadas, en insuficiencia renal; es la principal causa de morbilidad y mortalidad. Usualmente hay hematuria, leucocituria y cilindruria. La insuficiencia renal no se presenta en todos los casos.

Histopatología

Los glomérulos son el principal sitio de lesión. Hay expansión mesangial y engrosamiento de paredes capilares. Hay células espumosas en mesangio y paredes capilares y se ven espacios como pequeños huecos en las paredes capilares, dando un aspecto de GN membranosa. También pueden verse imágenes en doble contorno. Puede haber esclerosis segmentaria. En el intersticio podemos encontrar células espumosas. [Varias imágenes y ME (link)]

Inmunofluorescencia: Negativa o positividad inespecífica en lesiones esclerosantes.

Microscopía electrónica

Se identifican depósitos de lípidos en mesangio y paredes capilares: subendoteliales, subepiteliales e intramembranosos. Los lípidos son parcialmente lúcidos y parcialmente osmiofílicos, con aspecto fibrilar, con estriaciones, curvilíneos y sinuosos. También pueden encontrarse estos depósitos en el endotelio de arteriolas y arterias, y en su capa media. [Varias imágenes y ME (link)]

Los depósitos recurren post-trasplante pero no necesariamente se asocian con disfunción del injerto.

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ENFERMEDAD DE FABRY

También llamada "angioqueratoma corporis difusum universale" y enfermedad de Anderson-Fabry. Es una enfermedad metabólica hereditaria ligada al X causada por actividad deficiente de la enzima lisosomal alfa-galctosidasa A (alfa-Gal A). Esta deficiencia resulta en acumulación lisosomal progresiva de glicoesfingolípidos (GSL), derivados del recambio de las células, principalmente en riñones, higado, pulmones y eritrocitos. El defecto genético se ubica en Xq22.1 y ocurre en todos los tipos de células, pero el compromiso es diferente en cada órgano. Las manifestaciones clínicas dependen, en gran parte, del acúmulo de GSL en el endotelio y, en menor grado, en otros tipos de células.

Hay múltiples mutaciones descritas para este transtorno, algunas más asociadas con variantes renales y otras con variantes cardíacas de la enfermedad, sin embargo, hay una amplia variedad fenotípica y las manifestaciones clínicas no pueden predecirse por el tipo de mutación.

Clínica: las principales manifestaciones en homocigóticos son: angioqueratomas (en piel), hipohidrosis, crisis de dolor severo en extremidades (acroparestesias), opacidades de la córnea y del cristalino, compromiso cardíaco, manifestaciones cerebrovasculares y disfunción renal.

Las pacientes hemocigóticas y las heterocigóticas (mujeres, claro está) pueden permanecer asintomáticas durante toda o gran parte de su vida, pero en algunos casos hay evidentes signos de la enfermedad y afectación severa.

Se han descrito variantes cardíaca y renal. En la primera la efectación es predominantemente del corazón, con poco o ningún compromiso renal y sistémico, a veces sólo con hipertrofia ventricular izquierda. En la variante renal, los riñones son los óraganos más afectados y se cree que un porcentaje importante de pacientes con falla renal terminal de causa desconocida (hasta un 1% del total) pueden tener esta variante de la enfermedad; en muchos nunca se diagnostica.

Las claves clínicas para el diagnóstico son, principalmente, extrarrenales: las lesiones en piel y oculares; por lo tanto, en variantes renales y cardíacas el diagnóstico puede pasar completamente desapercibido; algunos autores sugieren medir la actividad de la enzima a todos los pacientes con falla renal crónica de etiología desconocida.

El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de alfa-Gal A en plasma o leucocitos. En homocigóticos no suele detectarse actividad o ésta es menor del 1%; en hemi y heterocigóticas puede haber un porcentaje variable de actividad, pero casi siempre está disminuida.

Histopatología

Los cambios más llamativos están en glomérulos; los podocitos están grandes y vacuolados, con aspecto hipertrófico y con el citoplasma distendido por vacuolas que les dan un aspecto espumoso. Se ven vacíos en los cortes convencionales porque los GSL se pierden con el procesamiento rutinario. Si el tejido es pretratado con osmio los GSL se conservan. En material de cortes por congelación (aun fijado en formol) las inclusiones intracitoplasmáticas se ven birrefringentes, autofluorescentes y sudanofílicas; además son positivas con el PAS. Podemos encontrar también este material en células mesangiales, tubulares y en el intersticio. En el endotelio de arterias y arteriolas hay inclusiones citoplasmáticas y, como característica importante, no suele haber compromiso de células endoteliales renales en la variante cardíaca de la enfermedad, esto ayudaría a diferenciarla de la variante renal, donde son abundantes. [Varias imágenes y ME (link)]. Otros cambios renales son inespecíficos y se relacionan con el daño crónico.

Figura 2. En la enfermedad de Fabry es muy carcaterístico el aspecto vacuolado de los podocitos que le da una imagen muy particular a los glomérulos (flechas). También podemos ver células vacuoladas en el epitelio tubular, cápsula de Bowman y en endotelios. (Tricrómico de Masso, X400).

Figura 3. En los cortes fijados en formalina y tratados con osmio, para preservar los depósitos de glicoesfingolípidos, es posible ver el material acumulado en el citoplasma de podocitos y otras células. Observe las extensas inclusiones de glicolípidos en podocitos con algunos depósitos en células tubulares (flecha). (Tejido fijado en formol, luego tratado con osmio y teñido con fast green, X400).

Figura 4. Depósitos de glicolípidos en células endoteliales de una arteria y evidenciados como vacuolización extensa de su citoplasma (flechas). (Tricrómico de Masson, X400).

Inmunofluorescencia: Negativa o inespecífica.

Microscopía electrónica

Hay material osmiofílico, laminado, similar a cuerpos de mielina; se encuantran principlamente en podocitos, epitelio de la cápsula de Bowman, epitelio tubular y endotelio, aunque pueden verse en cualquier tipo de células. Los cuerpos similares a mielina tienen una periodicidad de 4 a 10 nm. [Imagen ME (link)]

Figura 5. Microscopía electrónica del mismo caso de las tres microfotografías anteriores en el que se muestra un podocito con estructuras laminadas en su citoplasma: "cuerpos de mielina". (Microscopía electrónica, X6000).

En injertos renales, aunque hay enzima normal en sus células, pueden depositarse GSL en células endoteliales, pero usualmente no producen daño renal. Aun así, el tratamiento con el reemplazo enzimático debe darse para evitar alteraciones en otros órganos.

Hace poco nosotros publicamos un caso interesante de variante renal de la enfermedad asociada con carcinoma renal convencional bilatreral (Blanco J, Herrero J, Arias LF, et al, Renal variant of Anderson-Fabry disease and bilateral renal cell carcinoma. Pathol Res Pract 200:857-60, 2005. [PubMed link])

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ENFERMEDAD DE GAUCHER

Es otra enfermedad genética por almacenamiento de esfingolípidos; es causada por deficiencia de la enzima beta-glucosidasa lisosomal ácida y produce acumulación de glucosil ceramida. Este material se acumula en muchos óganos y produce hepatomegalia, pancitopenia y cambios óseos degenerativos, sin neuropatía en la tipo I. En el riñón producen proteinuria y, algunas veces, falla renal, pero no es usual.

Microscópicamente se caracteriza por acúmlos de células espumosas en muchos órganos como médula e hígado. En el riñón hay acúmulos de estos lípidos en las células endoteliales glomerulares y en células mesangiales. Este lípido no se pierde con el procesamiento en parafina; es débilmente positivo con PAS y moderadamente positivo con sudán negro (tinción para lípidos).

Por microscopía electrónica, las inclusiones tienen aspecto microtubular y están rodeadas por membrana. Las células endocapilares de Gaucher probablemente son monocitos y tienen pseudopodias que se extienden al espacio subendotelial. Ocasionalmente hay células con inclusiones en el intersticio.

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OTRAS ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL incluyen nefrosialidosis (produce proteinuria y daño renal temprano) por deficiencia de alfa-neuraminidasa lisosomal específica de glicoproteínas; gangliosialidosis; enfermedad de células-I (mucolipidosis tipo 2) y síndrome de Hurler.

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GLUCOGENOSIS TIPO I

O enfermedad de von Gierke, se produce por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pasa). Hay aumento del tamaño renal desde la infancia con posterior desarrollo de proteinuria e hipertensión. Hay hiperfiltración glomerular y puede haber una forma incompleta de acidosis tubular renal.

Los glomérulos están hipertróficos y contienen grandes cantidades de lípidos mesangiales. Los túbulos tienen células grandes, vacuoladas y llenas de glucógeno. Progresivamente se desarrolla esclerosis glomerular y daño tubulointersticial.

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SÍNDROME DE FANCONI

Se caracteriza por aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, los niños afectados desarrollan hipofosfatemia y raquitismo resistente a vitamina D (glucoaminofosfodiabetes). En adultos hay osteomalacia. Es un desorden heterogéneo del transporte tubular. Comunmente incluye acidosis tubular proximal, alteraciones en la concentración de orina y reabsorción alterada de potasio, urato y citrato. Puede presentarse como una enfermedad primaria (también llamada síndrome de Toni-Debré-Fanconi) o como una manifestación secundaria de otras enfermedades hereditarias y adquiridas.

En el síndrome de Fanconi primario puede haber herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X. Se describen también casos esporádicos. Otro síndrome relacionado es la llamada enfermedad de Dent, nombre con el que se conoce actualmente un grupo de enfermedades tubulares hereditarias caracterizadas por: hipercalciuria, nefrocalcinosis, cálculos renales, proteinuria de bajo peso molecular, falla renal progresiva, raquitismo (en niños) u osteomalacia (en adultos); son causadas por mutación en el gen del canal de cloro renal: CLCN5, localizado en Xp11.22; hace parte de la familia de proteínas de canales de entrada de cloro dependiente de voltaje, algunas localizadas en la membrana celular y otras en membranas intracelulares. La presencia de raquitismo es variable. En un caso reciente, tuvimos la oportunidad de ver un niño con múltiples fracturas y deformidades óseas que se iniciaron desde los 3 años de edad.

El síndrome de Fanconi secundario es más frecuente que el primario. Puede producirse en cistinosis (la causa más común), tirosinemia, galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis hepatorrenal, enfermedad de Wilson y síndrome oculocerebral de Lowe.

Histopatología

En el S. de Fanconi, de cualquier causa, la alteración más prominente es la atrofia tubular, con fibrosis intersticial, inflamación variable y esclerosis glomerular progresiva. La atrofia tubular es más pronunciada en la primera parte del túbulo proximal en la que se ha descrito un aspecto "en cuello de cisne", por el acortamiento y estrechamiento del segmento postglomerular (no es específico del S. de Fanconi). Los cambios más iniciales son la pérdida del borde en cepillo y el acortamiento de las células, aunque esto parece ser un cambio secundario, más que la causa de las alteraciones tubulares. Podemos ver vacuolización celular y calcificación de la basal tubular, probablemente como consecuencia de hiperparatiroidismo por la insuficiencia renal. La lesión de Armanni-Ebstein (acumulaciones grandes de glucógeno en la pars recta de túbulos proximales) es otro hallazgo, aunque no muy común, y de causa desconocida (también puede encontrarse en nefropatía diabética).

Si hay cistinosis veremos los cristales intersticiales característicos (se disuelven con el procesamiento en parafina y se necesitan cortes por congelación). En la enfermedad de Dent vemos muchos depósitos tubulares e intersticiales de monofosfato de calcio (basófilos).

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EL SÍNDROME DE LOWE o síndrome oculocerebrorrenal es una enfermedad hereditaria ligada al X, se caracteriza por anormalidades oculares congénitas (microftalmos, cataratas, glaucoma), disfunción cerebral severa y disfunción tubular renal (S. Fanconi).

Hay otros defectos genéticos tubulares que no suelen dar alteraciones morfológicas y que se relacionan con alteraciones en el transporte de glucosa, aminoacidos o de iones.

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SÍNDROME DE BARTER

Enfermedad genética o esporádica en la que hay hipocalemia, alcalosis metabólica, hiperaldosteronismo, retardo del crecimiento, presión arterial normal pero con respuesta disminuida a angiotensina II exógena. Hay poliuria, alteración en la capacidad de concentración de la orina, aumento de renina sérica, de la angiotensina II y de las prostaglandinas. Se encuentran cambios bioquímicos y hormonales que sugieren hipertensión, pero presentan presión normal o hipotensión.

Hay un defecto molecular que impide una adecuada reabsorción de NaCl en el asa de Henle. Hay pérdida de sal, incremento en la secresión de potasio y de iones H.

Histopatología: Se carcateriza por hiperplasia del aparato yuxtaglomerular y hay aumento de las células que contienen renina. Casi nunca se necesita de la biopsia renal para el diagnóstico.

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GLOMERULOPATÍA POR FIBRONECTINA

Es una rara enfermedad genética que se transmite con carácter autosómico dominante, la alteración está identificada en 1q32. Hay proteinuria, hematuria, hipertensión y pérdida progresiva de la función renal.

Histopatología: Depósitos mesangiales y en espacios subendoteliales que son positivos con el PAS, dan un aspecto lobulado al penacho y no se suelen acompañar de hipercelularidad. Por ultraestructura los depósitos son electrón-densos, no fibrilares. No son frecuentes los depósitos extraglomerulares. [Ver imagen con PAS (link)]

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Principales fuentes bibliográficas:

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Bibliografía reciente

Síndrome de Alport

Enfermedad de membrana basal delgada

Otras enfermedades hereditarias

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