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Enfermedades hereditarias

 

Muchas son las enfermedades hereditarias que afectan al riñón, sin embargo, incluiremos aquí sólo las que, por razones de organización algo arbitraria, no consideramos en otros capítulos: Síndrome de Alport, membrana basal glomerular delagada, síndrome uña-rótula, glomerulopatía por colágeno tipo III, deficit de lecitin-colesterol acil transferasa, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher y otras enfermedades lisosomales, glucogenosis tipo I, síndrome de Fanconi (y síndrome de Lowe), síndrome de Bartter y glomerulopatía por fibronectina.

 

SÍNDROME DE ALPORT

Es un síndrome hereditario en el que hay anormalidades del colágeno tipo IV y que se caracteriza por falla renal progresiva, sordera neurosensorial y alteraciones oculares. Alrededor del 85% de los casos se transmiten como herencia ligada al X (Xq22) debido a la mutación en el gen COL4A5 que codifica la cadena alfa-5 del colágeno tipo 4. El colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular (MBG) está formado, además, por las cadenas alfa-3 y alfa-4 y podemos encontrar mutaciones en los genes que las codifican (COL4A3 y COL4A5, en 2q35-37) en casos de Alport trasmitido de manera autosómica (recesiva en el 14% de casos y dominante en el 1%).

Los genes COL4A1 a COL4A6 codifican seis cadenas que sólo forman tres sets de triple helices que se designan: alfa-1.alfa-1.alfa-2(IV) que aparece en capilares glomerulares fetales pero es gradualmente reemplazado por alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) en capilares glomerulares maduros; y alfa-5.alfa-5.alfa-6(IV) que aparece en la cápsula de Bowman, la piel, el músculo liso y el esófago. Alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) también se encuentra en basales de túbulos renales, pulmones, testículos, cóclea y ojo.

El reemplazo de alfa-1.alfa-1.alfa-2(IV) por Alfa-3.alfa-4.alfa-5(IV) es un proceso crítico en la maduración del riñón. Las mutaciones en COL4A3, COL4A4 o COL4A5 producen un defecto en el ensamblaje que impide la formación de colágeno tipo IV y, por lo tanto, no hay el reemplazo normal del colágeno IV fetal. Este colágeno es menos resistente contra proteasas, estrés físico y oxidantes a los que está expuesta la MBG y, contrario al colágeno IV del glomérulo normal, va sufriendo proteolisis y esta degradación produce engrosamiento irregular, grietas y multilaminación. Este daño permite la filtración de eritrocitos y proteínas plasmáticas através de la MBG. Presumiblemente un defecto leve produciría sólo adelgazamiento de la MBG (Kashtan C. Alport syndrome: facts and opinions. F1000Res. 2017;17;6:50. [PubMed link]; Cosgrove D, Liu S. Collagen IV diseases: A focus on the glomerular basement membrane in Alport syndrome. Matrix Biol. 2017;57-58:45-54. [PubMed link]; Torra R, et al, Collagen type IV (alpha3-alpha4) nephropathy: from isolated haematuria to renal failure. Nephrol Dial Transplant. 2004 Oct;19(10):2429-32. [PubMed link]; Hudson BG, et al Alport's syndrome, Goodpasture's syndrome, and type IV collagen. N Engl J Med. 2003 Jun 19;348(25):2543-56. [PubMed link] [Free full text]). La incidencia del síndrome de Alport es de aproximadamente 1 en 5.000 personas.

Clínica: Los hombres son más frecuente y más severamente afectados que las mujeres quienes son heterocigóticas y tienen mosaicismo del producto del gen alterado (en cada célula se inactiva, aleatoriamente, un cromosoma X). Prácticamente en todos los hombres se desarrolla falla renal terminal en algún momento de su vida; en las mujeres no suele ocurrir, aunque en raras ocasiones se presenta; en la mayoría de ellas hay anormalidades leves, sólo en un 10-15% no hay evidencia clínica de la enfermedad. Puede no haber historia familiar debido a nuevas mutaciones, falta de manifestaciones clínicas en las portadoras y variantes autosómicas recesivas.

En hombres hay hematuria microscópica persistente desde los primeros años de vida, pueden acompañarse de episodios de hematuria macro luego de infecciones respiratorias. En mujeres usualmente hay hematuria microscópica intermitente. La proteinuria suele presentarse más tarde y se hace progresivamente mayor; hay proteinuria en rango nefrótico en 30-40% de pacientes adultos. La caída en la depuración de creatinina comienza a evidenciarse hacia la segunda década de la vida en hombres y se asocia a proteinuria e hipertensión. Algunos autores la han clasificado en variante juvenil: falla renal antes de los 31 años, y variante del adulto: falla renal a partir de los 31 años.

La sordera neurosensorial comienza a desarrollarse hacia la mitad de la segunda década de la vida; inicialmente sólo se detecta por audiometría. En mujeres no suele haber sordera y en algunas familias no se presenta. Hay defectos oculares en 15-30% e incluyen: lenticono anterior (protrusión cónica de la porción central del cristalino en la cámara anterior), cambios pigmentarios de la retina y alteraciones de la córnea.

No hay tratamiento para la enfermedad excepto el trasplante renal. La insuficiencia renal terminal suele producirse entre la tercera y quinta décadas de la vida. Muchos de los pacientes carecen del antígeno contra el cual el anticuerpo de la enfermedad anti-MBG está dirigido y luego del trasplante el sistema inmune lo detecta produciéndose daño glomérular. Estos anticuepos se detectan en el 30% de pacientes trasplantados, pero sólo ocurre glomerulonefritis en el 3-4%; es menos frecuente en pacientes que no tenían sordera. Ver el Caso 134 de nuestra Serie de Casos: GN anti-MBG en paciente trasplantado por síndrome de Alport.

Datos de laboratorio: Los hallazgos principales son hematuria y proteinuria (ver clínica). Hay aumento progresivo de creatinina al aumentar la edad. Los estudios para alteraciones inmunológicas son negativos. No hay otros hallazgos específicos.

Histopatología

Los cambios microscópicos son inespecíficos y pueden reflejar simplemente el daño crónico glomerular y túbulo-intersticial. La microscopía electrónica es necesaria para el diagnóstico.

Hay leve aumento de la matriz y celularidad mesangial que pueden ir aumentando progresivamente. En tinciones con plata-metenamina puede evidenciarse engrosamiento de las paredes capilares y, en algunos casos, multilaminación. La cápsula de Bowman aparece con grados variables de engrosamiento. En estadios más avanzados hay esclerosis global de glomérulos y podemos ver también esclerosis segmentaria, en ocasiones con hialinosis. En hombres jóvenes pueden verse glomérulos pequeños y con pocos capilares dando un aspecto llamado "fetal".

Figura 1. Las alteraciones de la membrana basal glomerular en el síndrome de Alport no se pueden evidenciar con claridad en el estudio histológico convencional; en algunos casos podemos ver irregularidades de la pared capilar (flechas), con zonas de aspecto grueso, áreas mas delgadas y, en algunos casos, aspecto laminado de ella. (Plata-metenamina, X1.000)

En túbulos podemos encontrar eritrocitos, gotas de reabsorción proteica y otros cambios inespecíficos como atrofia. En intersticio se han descrito clásicamente acúmulos de histiocitos espumosos, con frecuencia cerca de la unión corticomedular, que no son epecíficos de la enfermedad y pueden verse en cualquier paciente con proteinuria en rango nefrótico (Ver imagen [link]). En estadios avanzados hay fibrosis e inflamación crónica. En vasos no hay cambios específicos.

Inmunofluorescencia

Usualmente es negativa. Pueden encontrarse depósitos segmentarios de IgM y C3 por atrapamiento inespecífico, como en otras causas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, éstos no representan un mecanismo inmunológico de lesión.

Inmunohistoquímica

Para determinar el tipo de herencia puede utilizarse inmunohistoquímica para detectar cadenas del colágeno tipo IV. Si hay ausencia de tinción para alfa-5(IV) en membrana basal epidérmica o ausencia de tinción para alfa-3(IV), alfa-4(IV) y alfa-5(IV) en túbulos renales distales y capilares glomerulares es diagnóstico de síndrome de Alport ligado al X. Si hay ausencia de tinción para las tres cadenas en la MBG y tubulos distales con tinción para alfa-5(IV) en la cápsula de Bowman sugiere Alport autosómico.

Figura 2. IF para detectar cadena alfa-3 del colágeno tipo IV. Observe la tinción lineal en membranas basales glomerulares y de túbulos distales: Normal. En enfermedad de Alport casi siempre es negativa (tanto si es por herencia ligada al X como si es herencia autosómica). Aumento original, X200.

Figura 3. IF para detectar cadena alfa-5 del colágeno tipo IV. Tinción lineal en membranas basales glomerulares, de túbulos distales y cápsula de Bowman: Normal. En enfermedad de Alport ligada al X hay negatividad. En Alport autosómico se pierde la tinción en MBG y túbulos y se conserva la de cápsula de Bowman. Aumento original, X200.

Figura 4. Tinción normal para cadena alfa-5 del colágeno tipo IV en piel. En Alport ligado al X es negativa. En la piel no hay expresión de cadenas alfa-3 ni alfa-4, por lo que no es útil para el diagnóstico de Alport autosómico. IF para alfa-5(IV), aumento original, X400.

Microscopía electrónica

El cambio característico en hombres consiste en irregularidades difusas de la MBG con variación en el espesor y variable apariencia de la lámina densa, con zonas lúcidas y electrón-densas que le dan una apariencia en cesta y multilaminada; puede haber material finamente laminar en las zonas lúcidas. Hay zonas de franco engrosamiento que alternan con otras adelgazadas; se detectan defectos por discontinuidad de la MBG que hace que aparezcan casi juntas la célula endotelial y la epitelial. En mujeres y hombres jóvenes puede haber un adelgazamiento difuso sin el aspecto multilaminado de los adultos, con cambios similares a los de membrana basal delgada. En las membranas basales tubulares y de la cápsula de Bowman pueden haber cambios similares. Al avanzar la enfermedad glomerular suele haber progresiva pérdida (o fusión) de procesos podocitarios.

Figura 5. Membranas basales irregulares, con laminaciones, áreas muy engrosadas alternan con otras muy adelgazadas. ME, aumento original, X4.000.

Figura 6. En esta imagen son más evidentes las laminaciones de la membrana basal en un caso de enfermedad de Alport ligado al X. Aumento original, X4.000.

[Ver revisión del tema en eMedicine© (link)]

Ver Caso 94 de nuestra serie de casos. - Ver Caso 100 de nuestra serie de casos. - Ver Caso 124 de nuestra serie de casos

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MEMBRANA BASAL GLOMERULAR DELGADA (MBD).

También llamada "enfermedad de membrana basal delgada", "nefropatía de membrana basal delgada", "lesión de membrana basal delgada", "síndrome de membrana basal delgada" o "condición de membrana basal delgada". Muchos de los pacientes con esta alteración presentan hematuria, tienen antecedentes familiares de la misma enfermedad y un curso benigno, por lo que se le ha conocido también con el nombre de "hematuria familiar benigna", sin embargo, este nombre es poco adecuado y se presta a confusión con otras enfermedades que cursan con hematuria; además, el curso no siempre es benigno. Otros términos que ha recibido esta condición han sido: "hematuria esencial benigna" y "hematuria persistente benigna". Se caracteriza por microhematuria (usualmente persistente), proteinuria leve, función renal normal, adelgazamiento difuso de la MBG y, en muchos casos, historia familiar de hematuria.

Se sospechaba que el defecto genético en la condición de membrana basal delgada (MBD) sería similar al del síndrome de Alport, ya que los pacientes con este último grupo de trastornos también tienen membrana basal glomerular (MBG) delgada al principio de la enfermedad. Esta hipótesis se confirmó en familias en las que MBD se asoció con defectos heterocigóticos en COL4A3 o COL4A4, los genes que codifican las cadenas alfa-3 y alfa-4 del colágeno tipo IV (Savige J et al, Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]). Los pacientes con MBD pueden considerarse "portadores" de síndrome de Alport autosómico recesivo, ya que las mutaciones en ambos alelos de COL4A3 o COL4A4 causan síndrome de Alport autosómico recesivo. Las mutaciones en ambos alelos pueden ser iguales (homocigotos) o diferentes (heterocigotos compuestos). Aproximadamente del 40% a 50% de los portadores heterocigotos de una mutación COL4A3 o COL4A4 en las familias de Alport presentan microhematuria. Aunque ambos alelos de COL4A3 o COL4A4 deben estar involucrados para producir el síndrome de Alport autosómico recesivo, la MBD se transmite de manera dominante porque el producto genético anormal produce un defecto en el colágeno que es lo suficientemente severo como para interferir con la arquitectura normal de la MBG, lo que resulta en hematuria En la mayoría de los casos, sin embargo, el defecto heterocigótico no provoca los procesos secundarios que resultan en proteinuria, filtración glomerular alterada y fibrosis renal observadas en pacientes con síndrome de Alport. La vinculación con los genes COL4A3 y COL4A4 no se ha encontrado en todas las familias con MBD, se desconocen los defectos subyacentes en estas otras familias, las posibilidades incluyen mutaciones de novo, penetrancia incompleta o nuevos loci genéticos (Kashtan C. Thin basement membrane nephropathy (benign familial hematuria). En UpToDate [Link]. Consultado en noviembre 29 de 2017). Algunos casos diagnosticados como MBD pueden estar asociados con otras glomerulopatías, como glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía IgA, GN membranosa, etc. (Savige J et al, Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]).

La MBD es, probablemente, la causa más frecuente de hematuria aislada perisistente o recurrente en niños y adultos y su prevalencia varía de acuerdo a diferentes series (y quizá sea diferente en diferentes poblaciones) (Savige J, et al, Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]).

Algunas familias con presentación clínica de hematuria familiar benigna pueden tener una MBG de espesor "normal".

Clínica: La característica principal es hematuria microscópica que comienza en la niñez, es usualmente persistente pero puede ser intermitente; en algunos casos hay hematuria macroscópica pero no es lo usual, y, según Kern et al, podrían tratarse de casos de otra glomerulopatía (como nefropatía IgA) no completamente estudiada (Kern WF, et al, Atlas of Renal Pathology. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1999, p. 235-246). No suele haber proteinuria o es mínima; proteinuria mayor de 500 mg/24 horas sugiere otro diagnóstico o peor pronóstico (Savige J, et al. Kidney Int 64:1169-78, 2003. [PubMed link]). La función renal es normal en la gran mayoría de casos; sin embargo, la MBD no es siempre una enfermedad benigna, en algunos casos hay proteinuria importante, ocasionalmente síndrome nefrótico y alteraciones de la función renal; muchos de estos casos pueden tener síndrome de Alport no reconocido, representar un fenotipo más grave de MBD o tener otro polimorfismo genético que influya en su curso (Kashtan C. Thin basement membrane nephropathy (benign familial hematuria). In UpToDate [Link]. Consulted on 29 November 2017)

Histopatología

No hay alteraciones histológicas en la microscopía de luz convencional. Podemos ver eritrocitos en el espacio de Bowman y/o en túbulos. En algunos casos hay asociadas lesiones de glomeruloesclerosis focal y segmentaria, lo cual es un factor pronóstico adverso (¿Alport no diagnosticado?). En otros casos se documenta nefropatía IgA, pero no está muy clara la relación entre las dos enfermedades, podría tratarse de una colición de dos enfermedades más que de una relación patogénica.

Inmunofluorescencia

Es característicamente negativa. Podemos encontrar trazas de algunas inmunoglobulinas o fraccciones del complemento, pero nada específico (excepto si hay otra glomerulopatía concurrente).

Microscopía electrónica

Hay adelgazamiento difuso y global de la MBG; sus contornos son lisos y no hay multilaminación. En algunos casos vemos alguna irregularidad o tramos de MBG con espesor normal. El problema mayor es que no hay un valor determinado, aceptado universalmente, para el grosor de la MBG. Este espesor varía con la edad, siendo progresivamente mayor hasta la edad adulta; es mayor en hombres y hay cambios de acuerdo con el procesamiento del tejido. Cada laboratorio debe determinar su rango de valores "normales" por edad y sexo (Dische FE, Measurement of glomerular basement membrane thickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med 116:43-9, 1992. [PubMed link]). La medición debe hacerse desde la superficie externa de la célula endotelial hasta la superficie interna de la célula epitelial visceral, en una microfotografía con un aumento conocido. Algunos autores utilizan un límite de 300 nm y otros de 250 nm para diagnosticar MBD en adultos. El diagnóstico debe hacerse con mucha cautela en niños, dado el menor espesor de la MBG en estos pacientes.

Figura 7. Adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular en un caso de MBD. No hay irregularidades o laminaciones y el adelgazamiento es relativamente homogéneo. El promedio del grosor fue de 180 nm. ME, aumento original, X6.000.

Figura 8. Otro caso de MBD con adelgazamiento difuso de la MBG, en un adolescente con microghematuria persistente, ME, aumento original, X5.000.

Figura 9. Medición de la membrtana basal en la biopsia de una paciente con MBD. ME, aumento original, X8.000.

Si tomamos la media +/- 1,5 veces la desviación típica (SD) del espesor de la MBG en una población normal, los valores más bajos de este rango se pueden superponer con los del espesor de pacientes con MBD y estos valores bajos se encuentran principalmente en mujeres (Dische FE, Measurement of glomerular basement membrane thickness and its application to the diagnosis of thin-membrane nephropathy. Arch Pathol Lab Med 116:43-9, 1992. [PubMed link]) lo que nos indica que debemos de ser cautelosos con el diagnóstico (Lajoie G, Approach to the diagnosis of thin basement membrane nephropathy in females with the use of antibodies to type IV collagen. Arch Pathol Lab Med 125:631-6, 2001 [PubMed link / Free full text link]).

Ver el Caso 140 de nuestra serie de casos: MBD.

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SÍNDROME UÑA RÓTULA (NAIL-PATELLA SYNDROME) (SUR)

También llamada osteo-onicodistrofia hereditaria. Es una enfermedad hereditaria caracterizada por displasia del lecho ungueal, hipoplasia o ausencia de la rótula, deformidad o subluxación de la cabeza del radio, anormalidades de la pelvis y alteraciones de la MBG.

Las mutaciones en el gen LMX1B causan el síndrome uña-rótula. El gen LMX1B proporciona instrucciones para producir una proteína que se une a regiones específicas del ADN y regula la actividad de otros genes. Sobre la base de este papel, la proteína LMX1B se denomina factor de transcripción. La proteína LMX1B parece ser particularmente importante durante el desarrollo embrionario temprano de las extremidades, los riñones y los ojos. Las mutaciones en el gen LMX1B conducen a la producción de una proteína anormalmente corta, no funcional, o afectan la capacidad de la proteína para unirse al ADN. No está claro cómo las mutaciones en el gen LMX1B conducen a los signos y síntomas del síndrome de uña-rótula (Nail-Patella Syndrome. In Genetics Home Reference. Consultado en noviembre 29 de 2017 [LINK])

Es una enfermedad poco común, ocurre aproximadamente en 22 personas por millón.

Clínica: Los hallazgos más frecuentes son proteinuria, algunas veces en rango nefrótico, hematuria microscópica, edema e hipertensión. Hay anormalidades ungueales en el 80-90%, más frecuentemente en las uñas de las manos. Hay anormalidades de las crestas ilíacas: espinas ilíacas anterior y posterior prominantes en el 80% (esta anormalidad puede ser patognomónica en algunos casos) y anormalidades de la rótula en el 60%. Menos frecuentes son las alteraciones en el codo. Con alguna frecuencia hay malformaciones de las vías uruinarias.

En más de la mitad de pacientes no hay alteraciones renales; en quienes sí las hay, la enfermedad es usualmente leve, pero alrededor del 10% llegará a falla renal terminal.

Histopatología

No hay alteraciones o estas son inespecíficas. Puede haber glomeruloesclerosis global o segmentaria, cambios tubulointersticiales y vasculares inespecíficos. En algunos casos la MBG puede tener un leve engrosamiento.

Inmunofluorescencia: Negativa, o atrapamiento de IgM, C3 o C1q en áreas de esclerosis.

Microscopía electrónica

La MBG presenta áreas electrolúcidas que le dan un aspacto apolillado, estas áreas son más prominentes en zonas de MBG engrosada. Áreas electron-lúcidas se pueden ver también en el mesangio, donde encontraremos leve incremento de la matriz mesangial. Las zonas lúcidas contienen pequeñas fibras oscuras, burdas con aspecto de colágeno; son difíciles de visualizar y, a veces, requiere tinción del tejido con ácido fosfotúngstico. Las fibras de colágeno se ven hacia la parte central de la MBG. En membranas basales tubulares no se observan estos cambios. En los podocitos podemos ver simplificación de sus procesos citoplasmáticos. [Ver imagen de ME]

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GLOMERULOPATÍA POR COLÁGENO TIPO III

También llamada glomerulopatía colagenofibrótica. Se caracteriza por acumulación de colágeno fibrilar en la matriz extracelular glomerular; inicialmente se consideró relacionada con el síndrome uña-rótula, pero actualmente se considera una enfermedad diferente. Es más frecuentemente reportada en casos de Japón.

Aunque no se conoce bien la etiología ni el mecanismo fisiopatogénico de la enfermedad, se cree que podría estar relacionada con un defecto genético autosómico recesivo, pero hay casos esporádicos, en algunos casos se asocia a deficiencia del factor H. En estos pacientes hay aumento de la concentración sérica del péptido procolágeno III, su determinación en suero es una muy buena ayuda diagnóstica.

En el riñón humano, el colágeno tipo III, una proteína estructural de la matriz extracelular, está presente solo en el intersticio y los vasos sanguíneos y no en el glomérulo. La acumulación de fibrillas de colágeno tipo III dentro de la matriz mesangial y el espacio subendotelial es una característica típica de la glomerulopatía del colágeno tipo III (Dong J, Wei H, Han M, Guan Y, Wu Y, Li H. Collagen type III glomerulopathy: A case report and review of 20 cases. Exp Ther Med. 2015;10(4):1445-1449. [PubMed link]).

Clínica: Afecta ambos sexos por igual; se presenta con proteinuria persistente, con o sin hematuria; en algunas familas se describe hematuria microscópica aislada. Suele empezar en la niñez, en muchos casos la proteinuria es progresiva y puede desarrollarse daño renal terminal. En adultos puede haber un curso más indolente. No hay las manifestaciones extrarrenales del síndrome uña-rótula.

Histopatología

Hay marcado aumento del penacho glomerular debido a expansión de la matriz mesangial y engrosamiento de paredes capilares. Con el PAS se nota que el engrosamiento es debido a la presencia de material subendotelial pobremente teñido e interposición mesangial. La lesión puede parecerse a las lesiones de paredes capilares en la microangiopatía trombótica o, si hay hipercelularidad mesangial, a la GN membranoproliferativa tipo I. (Varias imágenes en: Duggal R, et al. Collagenofibrotic glomerulopathy-a review. Clin Kidney J. 2012 Feb;5(1):7-12. [Full text link]).

Inmunofluorescencia: Negativa o depósitos inespecíficos de IgM y C3.

Inmunohistoquímica: Hay fuerte tinción mesangial y en paredes capilares para colágeno tipo III, el cual está normalmente ausente de la matriz extracelular. En casos de esclerosis glomerular, hay distribución focal de este colágeno, contrario a la glomerulopatía por colágeno tipo III en la que es difuso y global.

Microscopía electrónica

La matriz mesangial y el espacio subendotelial de la MBG están aumentados y con una apariencia moteada. Hay bandas de colágeno fibrilar que se hacen más notorias con ácido fosfotúngstico. Estos acúmulos pueden ser grandes, ubicados en mesangio y espacio subendotelial y, característicamente, en la gran mayoría de casos, la lámina densa está preservada.

(Varias imágenes en: Duggal R, et al. Collagenofibrotic glomerulopathy-a review. Clin Kidney J. 2012;5(1):7-12. [Full text link] [PubMed link]).

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DÉFICIT DE LECITIN-COLESTEROL ACILTRANSFERASA (DLCAT)

Es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva poco frecuente en la que hay deficit en la esterificación del colesterol plasmático. La concentración plasmática aumentada de colesterol no esterificado, trigliceridos y fosfatidilcolina resulta en depósitos tisulares de lípidos. La enfermedad fue inicialmente descrita en Noruega, pero tiene una distribución amplia en el mundo.

Las dos formas familiares de deficiencia de LCAT se denominan deficiencia familiar de LCAT (deficiencia completa de LCAT) y enfermedad de ojo de pez (deficiencia parcial de LCAT). La deficiencia familiar de LCAT, reportada por primera vez en 1967 en una familia noruega, se caracteriza por la ausencia de actividad de LCAT hacia HDL y LDL. La enfermedad del ojo de pez, descrita inicialmente en dos familias de origen sueco, se caracteriza por la ausencia de actividad de LCAT hacia HDL solamente. La deficiencia familiar de LCAT y la enfermedad de ojo de pez son trastornos autosómicos recesivos causados por mutaciones del gen LCAT. Solo se ha descubierto un gen LCAT, con ciertas mutaciones del gen que dan como resultado una deficiencia familiar de LCAT y otras mutaciones del gen que causa la enfermedad de ojo de pez. La ubicación exacta de las mutaciones del gen LCAT aún no se puede usar para predecir las manifestaciones clínicas o bioquímicas de la deficiencia familiar de LCAT o la enfermedad de ojo de pez (Anastasopoulou C.Lecithin- Cholesterol Acyltransferase Deficiency. In: eMedicine, consulted on 30 November 2017 [Link]).

Clínicamente hay opacidades en la córnea, anemia hemolítica, arterioesclerosis acelerada y proteinuria con insuficiencia renal. El compromiso renal empieza con proteinuria en la niñez y termina, después de varias décadas, en insuficiencia renal; es la principal causa de morbilidad y mortalidad. Usualmente hay hematuria, leucocituria y cilindruria. La insuficiencia renal no se presenta en todos los casos. La características opacidades de la córnea pueden sugerir la enfermedad (Una imagen en: Marin G, et al. Acta Med Colomb 2006; 31(4): 422-426 [Full text link]).

Histopatología

Los glomérulos son el principal sitio de lesión. Hay expansión mesangial y engrosamiento de paredes capilares. Hay células espumosas en mesangio y capilares y se ven espacios como pequeños huecos en las paredes capilares, dando un aspecto de GN membranosa (Figuras 10 y 11). También pueden verse imágenes en doble contorno y "spikes". Puede haber esclerosis segmentaria. En el intersticio también podemos encontrar células espumosas.

Figura 10. Células espumosas, áreas con aspecto vacío y acúmulos hialinos intracapilares, que le dan un aspecto inusual al glomérulo, alteraciones muy sugestivas de déficit de LCAT. (H&E, X400).

Figura 11. Paredes capilares irregulares, con huecos ("holes"); a veces pueden verse "spikes" que hacen pensar en GN membranosa; también pueden verse dobles contornos, que plantean GN membranoproliferativa. (Plata-metenamina, X400)

Inmunofluorescencia: Negativa o positividad inespecífica en lesiones esclerosantes.

Microscopía electrónica

Se identifican depósitos de lípidos en mesangio y paredes capilares: subendoteliales, subepiteliales e intramembranosos. Los lípidos son parcialmente lúcidos y parcialmente osmiofílicos, con aspecto fibrilar, con estriaciones, curvilíneos y sinuosos. También pueden encontrarse estos depósitos en el endotelio de arteriolas y arterias, y en su capa media. (Varias imágenes en: Marin G, et al. Nephrotic syndrome secondary to lecithin-cholesterol acyltransferase deficiency Case report. Acta Med Colomb 2006; 31(4): 422-426 [Full text link])

Los depósitos recurren post-trasplante pero no necesariamente se asocian con disfunción del injerto.

Ver Caso 95 y Caso 110 de nuestra serie de casos.

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ENFERMEDAD DE FABRY

También llamada "angioqueratoma corporis difusum universale" y enfermedad de Anderson-Fabry. Es una enfermedad metabólica hereditaria ligada al X causada por actividad deficiente de la enzima lisosomal alfa-galctosidasa A (alfa-Gal A). Esta deficiencia resulta en acumulación lisosomal progresiva de glicoesfingolípidos (GSL), derivados del recambio de las células, principalmente en riñones, higado, pulmones y eritrocitos. El defecto genético se ubica en Xq22 y ocurre en todos los tipos de células, pero el compromiso es diferente en cada órgano. Las manifestaciones clínicas dependen, en gran parte, del acúmulo de GSL en el endotelio y, en menor grado, en otros tipos de células.

Hay múltiples mutaciones descritas para este transtorno, algunas más asociadas con variantes renales y otras con variantes cardíacas de la enfermedad, sin embargo, hay una amplia variedad fenotípica y las manifestaciones clínicas no pueden predecirse por el tipo de mutación.

Clínica: las principales manifestaciones en homocigóticos son: angioqueratomas (en piel), hipohidrosis, crisis de dolor severo en extremidades (acroparestesias), opacidades de la córnea y del cristalino, compromiso cardíaco, manifestaciones cerebrovasculares y disfunción renal.

Las mujeres heterocigóticas pueden permanecer asintomáticas durante toda o gran parte de su vida, pero en algunos casos hay evidentes signos de la enfermedad e incluso puede haber afectación severa..

Se han descrito variantes cardíaca y renal. En la primera la efectación es predominantemente del corazón, con poco o ningún compromiso renal y sistémico, a veces sólo con hipertrofia ventricular izquierda. En la variante renal, los riñones son los óraganos más afectados y se cree que un porcentaje importante de pacientes con falla renal terminal de causa desconocida (hasta un 1% del total) pueden tener esta variante de la enfermedad; en muchos casos nunca se diagnostica.

Las claves clínicas para el diagnóstico son, principalmente, extrarrenales: las lesiones en piel y oculares; por lo tanto, en variantes renales y cardíacas el diagnóstico puede pasar completamente desapercibido; algunos autores sugieren medir la actividad de la enzima a todos los pacientes con falla renal crónica de etiología desconocida.

El diagnóstico se confirma midiendo la actividad de alfa-Gal A en plasma o leucocitos. En homocigóticos no suele detectarse actividad o ésta es menor del 1%; en hemi y heterocigóticas puede haber un porcentaje variable de actividad, pero casi siempre está disminuida.

Histopatología

Los cambios más llamativos están en glomérulos; los podocitos están grandes y vacuolados, con aspecto hipertrófico y con el citoplasma distendido por vacuolas que les dan un aspecto espumoso. Se ven vacíos en los cortes convencionales porque los GSL se pierden con el procesamiento rutinario. Si el tejido es pretratado con osmio los GSL se conservan. En material de cortes por congelación (aun fijado en formol) las inclusiones intracitoplasmáticas se ven birrefringentes, autofluorescentes y sudanofílicas; además son positivas con el PAS. Podemos encontrar también este material en células mesangiales, tubulares y en el intersticio. En el endotelio de arterias y arteriolas hay inclusiones citoplasmáticas y, como característica importante, no suele haber compromiso de células endoteliales renales en la variante cardíaca de la enfermedad, esto ayudaría a diferenciarla de la variante renal, donde son abundantes. Otros cambios renales son inespecíficos y se relacionan con el daño crónico.

Figura 12. En la enfermedad de Fabry es muy característico el aspecto vacuolado de los podocitos que le da una imagen muy particular a los glomérulos (flechas). También podemos ver células vacuoladas en el epitelio tubular, cápsula de Bowman y en endotelios. (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 13. En los cortes fijados en formalina y tratados con osmio, para preservar los depósitos de glicoesfingolípidos, es posible ver el material acumulado en el citoplasma de podocitos y otras células. Observe las extensas inclusiones en podocitos con algunos depósitos en células tubulares (flecha). (Tejido fijado en formol, luego tratado con osmio y teñido con fast green, X400).

Figura 14. Depósitos de glicoesfingolípidos en células endoteliales de una arteria y evidenciados como vacuolización extensa de su citoplasma (flechas). (Tricrómico de Masson, X400).

Inmunofluorescencia: Negativa o inespecífica.

Microscopía electrónica

Hay material osmiofílico, laminado, similar a cuerpos de mielina; se encuantran principlamente en podocitos, epitelio de la cápsula de Bowman, epitelio tubular y endotelio, aunque pueden verse en cualquier tipo de células. Los cuerpos similares a mielina tienen una periodicidad de 4 a 10 nm.

Figura 15. Microscopía electrónica del mismo caso de las tres microfotografías anteriores en el que se muestra un podocito con estructuras laminadas en su citoplasma: "cuerpos de mielina". (Microscopía electrónica, aumento original, X4.000).

Figura 16. Otra imagen de inclusiones de GSL en podocitos. (Microscopía electrónica, aumento original, X8.000).

Figura 17. Inclusión en podocito de una mujer con enfermedad de Fabry y alteraciones clínicas severas. (Microscopía electrónica, aumento original, X8.000)

En injertos renales, aunque hay enzima normal en sus células, pueden depositarse GSL en células endoteliales, pero usualmente no producen daño renal. Aun así, el tratamiento con el reemplazo enzimático debe darse para evitar alteraciones en otros órganos.

En 2005, nosotros publicamos un caso interesante de variante renal de la enfermedad asociada con carcinoma renal convencional bilatreral (Blanco J, Herrero J, Arias LF, et al, Renal variant of Anderson-Fabry disease and bilateral renal cell carcinoma. Pathol Res Pract 200:857-60, 2005. [PubMed link])

Ver Caso 125 de nuestra serie de casos.

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ENFERMEDAD DE GAUCHER

Es otra enfermedad genética por almacenamiento de esfingolípidos; es causada por deficiencia de la enzima beta-glucosidasa lisosomal ácida y produce acumulación de glucosil ceramida. Este material se acumula en muchos óganos y produce hepatoesplenomegalia, pancitopenia y cambios óseos degenerativos, sin neuropatía en la tipo I. En el riñón producen proteinuria y, algunas veces, falla renal, pero no es usual. Las publicaciones de compromiso renal en enfermedad de Gaucher se limitan a reportes de casos.

Microscópicamente se caracteriza por acúmlos de células espumosas en muchos órganos como médula óea, hígado y bazo. En el riñón hay acúmulos de estos lípidos en las células endoteliales glomerulares y en células mesangiales. Este lípido no se pierde con el procesamiento en parafina; es débilmente positivo con PAS y moderadamente positivo con sudán negro (tinción para lípidos).

Por microscopía electrónica, las inclusiones tienen aspecto microtubular y están rodeadas por membrana. Las células endocapilares de Gaucher probablemente son monocitos y tienen pseudopodias que se extienden al espacio subendotelial. Ocasionalmente hay células con inclusiones en el intersticio.

OTRAS ENFERMEDADES POR ALMACENAMIENTO LISOSOMAL incluyen nefrosialidosis (produce proteinuria y daño renal temprano) por deficiencia de alfa-neuraminidasa lisosomal específica de glicoproteínas; gangliosialidosis; enfermedad de células-I (mucolipidosis tipo II) y síndrome de Hurler.

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GLUCOGENOSIS TIPO I

O enfermedad de von Gierke, se produce por deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pasa). Hay aumento del tamaño renal desde la infancia con posterior desarrollo de proteinuria e hipertensión. Hay hiperfiltración glomerular y puede haber una forma incompleta de acidosis tubular renal.

Los glomérulos están hipertróficos y contienen grandes cantidades de lípidos mesangiales. Los túbulos tienen células grandes, vacuoladas y llenas de glucógeno. Progresivamente se desarrolla esclerosis glomerular y daño tubulointersticial.

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SÍNDROME DE FANCONI

Se caracteriza por aminoaciduria, glucosuria y fosfaturia, los niños afectados desarrollan hipofosfatemia y raquitismo resistente a vitamina D (glucoaminofosfodiabetes). En adultos hay osteomalacia. Es un desorden heterogéneo del transporte tubular. Comunmente incluye acidosis tubular proximal, alteraciones en la concentración de orina y reabsorción alterada de potasio, urato y citrato. Puede presentarse como una enfermedad primaria (también llamada síndrome de Toni-Debré-Fanconi) o como una manifestación secundaria de otras enfermedades hereditarias y adquiridas.

En el síndrome de Fanconi primario puede haber herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X. Se describen también casos esporádicos. Otro síndrome relacionado es la llamada enfermedad de Dent, nombre con el que se conoce actualmente un grupo de enfermedades tubulares hereditarias caracterizadas por: hipercalciuria, nefrocalcinosis, cálculos renales, proteinuria de bajo peso molecular, falla renal progresiva, raquitismo (en niños) u osteomalacia (en adultos); son causadas por mutación en el gen del canal de cloro renal: CLCN5, localizado en Xp11.22; hace parte de la familia de proteínas de canales de entrada de cloro dependiente de voltaje, algunas localizadas en la membrana celular y otras en membranas intracelulares. La presencia de raquitismo es variable. En un caso reciente, tuvimos la oportunidad de ver un niño con múltiples fracturas y deformidades óseas que se iniciaron desde los 3 años de edad.

El síndrome de Fanconi secundario es más frecuente que el primario. Puede producirse en cistinosis (la causa más común), tirosinemia, galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, glucogenosis hepatorrenal, enfermedad de Wilson y síndrome oculocerebral de Lowe.

Histopatología

En el S. de Fanconi, de cualquier causa, la alteración más prominente es la atrofia tubular, con fibrosis intersticial, inflamación variable y esclerosis glomerular progresiva. La atrofia tubular es más pronunciada en la primera parte del túbulo proximal en la que se ha descrito un aspecto "en cuello de cisne", por el acortamiento y estrechamiento del segmento postglomerular (no es específico del S. de Fanconi). Los cambios más iniciales son la pérdida del borde en cepillo y el acortamiento de las células, aunque esto parece ser un cambio secundario, más que la causa de las alteraciones tubulares. Podemos ver vacuolización celular y calcificación de la basal tubular, probablemente como consecuencia de hiperparatiroidismo por la insuficiencia renal. La lesión de Armanni-Ebstein (acumulaciones grandes de glucógeno en la pars recta de túbulos proximales) es otro hallazgo, aunque no muy común, y de causa desconocida (también puede encontrarse en nefropatía diabética).

Si hay cistinosis veremos los cristales intersticiales característicos (se disuelven con el procesamiento en parafina y se necesitan cortes por congelación). En la enfermedad de Dent vemos muchos depósitos tubulares e intersticiales de monofosfato de calcio (se ve basófilo).

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EL SÍNDROME DE LOWE o síndrome oculocerebrorrenal es una enfermedad hereditaria ligada al X, se caracteriza por anormalidades oculares congénitas (microftalmos, cataratas, glaucoma), disfunción cerebral severa y disfunción tubular renal (S. Fanconi).

Hay otros defectos genéticos tubulares que no suelen dar alteraciones morfológicas y que se relacionan con alteraciones en el transporte de glucosa, aminoacidos o de iones.

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SÍNDROME DE BARTER

El síndrome de Bartter representa un conjunto de trastornos tubulares renales autosómicos recesivos estrechamente relacionados caracterizados por hipocalemia, hipocloremia, alcalosis metabólica e hiperreninemia con presión arterial normal. La anomalía renal subyacente produce pérdidas urinarias excesivas de sodio, cloruro y potasio. El síndrome de Bartter se ha clasificado tradicionalmente en tres variantes clínicas principales: síndrome neonatal (o prenatal), clásico y síndrome de Gitelman. Otros han dividido el síndrome de Barter en 5 tipos. Los avances en el diagnóstico molecular han revelado que el síndrome de Bartter resulta de mutaciones en numerosos genes que afectan la función de los canales iónicos y los transportadores que normalmente median la reabsorción de sal transepitelial en los segmentos de la nefrona distal. Cientos de mutaciones han sido identificadas hasta la fecha. Los síntomas incluyen los siguientes: poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, tendencia a la depleción de volumen, retraso del crecimiento. Otros síntomas, que aparecen durante la última etapa de la niñez, incluyen fatiga, debilidad muscular, calambres y espasmos carpopedales recurrentes (Frassetto LA. Bartter Syndrome. In: eMedicine, visited on December 3, 2017 [Link]).

Histopatología: Aunque generalmente no se requiere una biopsia renal, los hallazgos histológicos pueden ser útiles para confirmar el diagnóstico del síndrome de Bartter. En el síndrome de Bartter neonatal y clásico, el hallazgo cardinal es la hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Con menos frecuencia hay hiperplasia de células intersticiales medulares. Hialinización glomerular, vacuolización apical de las células tubulares proximales, atrofia tubular y fibrosis intersticial pueden estar presentes como consecuencia de la hipocalemia crónica (Frassetto LA. Bartter Syndrome. In: eMedicine, visited on December 3, 2017 [Link]).

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GLOMERULOPATÍA POR FIBRONECTINA

Es una enfermedad glomerular familiar poco común causada por depósitos de fibronectina y otras proteínas de tipo matriz en los glomérulos. Ultraestructuralmente, los depósitos son electron-densos y generalmente homogéneos o finamente granulares, mostrando ocasionalmente subestructura fibrilar. La fibronectina es una glucoproteína dímera de gran tamaño. Funciona como una glucoproteína adhesiva, ayuda en la morfogénesis, proliferación celular, curación de heridas, fagocitosis, cohesión plaqueto-plaquetas y formación de trombos. La fibronectina normalmente existe en una forma soluble o plasmática (que circula en la sangre) y una forma insoluble o celular (que se ve en las membranas basales y las matrices extracelulares). Aunque la fibronectina se encuentra en la matriz mesangial glomerular normal, la acumulación aumentada de fibronectina se observa de manera variable en varias glomerulopatías diferentes, incluida la nefropatía diabética y la nefritis lúpica. El aumento en la expresión de fibronectina en estas enfermedades es secundario a la producción de fibronectina insoluble o celular por células mesangiales y epiteliales. En comparación, la glomerulopatía por fibronectina se asocia con la acumulación de fibronectina que se deriva principalmente de la isoforma soluble del plasma (Rovin VH. Fibronection Glomerulopathy. In: UpToDate. Visitado: 4-12-2017. [Link]).

El trastorno tiene un ligero predominio masculino y se describió originalmente solo en caucásicos de ascendencia europea. Posteriormente se informó una familia asiática con esta enfermedad. No se han informado casos en hispánicos o en pacientes de raza negra. La glomerulopatía por fibronectina se caracteriza clínicamente por grados variables de proteinuria, que por lo general se observa por primera vez entre las edades de 20 y 40 años. Esto se sigue, durante los próximos 15 a 20 años, por hipertensión, hematuria microscópica y, en la mayoría de los pacientes, progresión lenta a enfermedad renal terminal. Los niveles de complemento son normales. La glomerulopatía por fibronectina rara vez es rápidamente progresiva (Rovin VH. Fibronection Glomerulopathy. In: UpToDate. Visitado: 4-12-2017. [Link]).

Histopatología: Hay aumento del tamaño glomerular y, por lo general, leve aumento de la celularidad que produce una apariencia lobular que puede confundirse con glomerulonefritis membranoproliferativa. Las paredes capilares pueden verse engrosadas y el mesangio está expandido popr la presencia de material homogéneo PAS positivo, con luces capilares que pueden estar severamente disminuidas. La tinción con rojo Congo o plata metenamina es consistentemente negativa. No hay alteraciones tubulointersticiales específicas, sin embargo, la fibrosis intersticial y la atrofia tubular se vuelven más prominentes con el tiempo, un hallazgo frecuente en la enfermedad renal progresiva (Rovin VH. Fibronection Glomerulopathy. In: UpToDate. Visitado: 4-12-2017. [Link]). [Ver imagen con PAS (link)]

Microscopía Electrónica

Hay depósitos subendoteliales y mesangiales electron-densos grandes a masivos. Los depósitos se han descrito como finamente granulares o fibrilares en algunos casos. Si son fibrilares, las fibrillas tienen aproximadamente 12 nm de ancho y 125 nm de longitud y típicamente están dispuestas de forma irregular. Estas fibrillas son ligeramente más anchas que las observadas en amiloide (8 a 10 nm). Sin embargo, son más delgadas que las fibrillas en la glomerulonefritis fibrilar (18 a 22 nm) y los microtúbulos de la glomerulopatía inmunotactoide (mayor a 30 nm) (Rovin VH. Fibronection Glomerulopathy. In: UpToDate. Visitado 4-12-2017. [Link]).

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Principales fuentes bibliográficas:

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Bibliografía adicional

Síndrome de Alport

Enfermedad de membrana basal delgada

Otras enfermedades

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