Neoplasias

Parte 2. Carcinoma mucinoso tubular y de células fusiformes - CCr asociado a la translocación Xp11.2 - CCR inclasificable y CCR en enfermedad renal quística adquirida - Adenoma papilar - Oncocitoma - Diagnóstico diferencial en tumores con células granulares - Adenoma metanéfrico - Adenofibroma metanéfrico - Tumor estromal metanéfrico - Angiomiolipoma - Tumor renomedular de células intersticiales

Parte 3. Tumor de células yuxtaglomerulares - Nefroma quístico - Tumor estromal y epitelial mixto - Sarcoma sinovial - Nefroblastoma (tumor de Wilms) - Nefroblastoma quístico parcialmente diferenciado - Restos nefrogénicos (y nefroblastomatosis) - Sarcoma de células claras - Tumor rabdoide - Nefroma mesoblástico congénito - Tumor renal osificante de la infancia

La clasificación de neoplasias renales ha evolucionado considerablemente en las últimas décadas, desde las clasificaciones de la OMS en 1981 (Mostofi FK et al., Histologic typing of kidney tumors: International Histological Classification of Tumours, Nº 25. World Health Organization, Geneva, 1981) y de Mainz en 1986 (Thoenes W, et al., Histopathology and classification of renal cell tumors (adenomas, oncocitomas and carcinomas). The basic cytological and histomorphological elements and their use for diagnostics. Pathol Res Pract 181:125-43, 1986 [PubMed link]) hasta las de Heidelberg y Rochester en 1997 (Kovacs G et al., The heidelberg classification of renal cell tumours. J Pathol 183:131-3, 1997 [PubMed link] y Störkel S, et al., Classification of renal cell carcinoma. Cancer 80:987-9, 1997 [PubMed link] respectivamente), y la más reciente de la OMS en 2022, han sido muchos los cambios debidos a un mejor conocimiento de las neoplasias renales, su morfología, pronóstico y características genéticas y moleculares (WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 8). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/36.).

Las neoplasias más frecuentes son de origen epitelial y se clasifican en benignas y malignas. Por ser las más frecuentes en el diagnóstico anatomopatológico empezaremos con las neoplasias epiteliales malignas: carcinomas, luego las epiteliales benignas, las estromales o con componente mixto y, finalmente, las neoplasias pediátricas que constituyen un grupo aparte por sus características morfológicas que recuerdan tejido nefrogénico y por su presentación clínica.

Constituyen la neoplasia más frecuente en el riñón de adultos y corresponden a aproximadamente el 2% de cánceres en adultos. La incidencia varía en diferentes países, siendo más frecuentes en países industrializados y poco frecuentes en África y países asiáticos en vía de desarrollo. En Latinoamérica el país con más alta incidencia es Uruguay (Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA (Eds): World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. IARC Press, Lyon, 2004). Ocurren principalmente en adultos, con un promedio de edad entre los 55 y 60 años; son más frecuentes en hombres (2:1) y se asocian con consumo de tabaco e hipertensión arterial. Son bilaterales en el 1% de casos (más frecuente en el tipo papilar) y hay formas familiares y asociadas a alteraciones genéticas u otras lesiones neoplásics y quísticas: von Hippel-Lindau (VHL), enfermedad quística adquirida, enfermedad poliquística del adulto, esclerosis tuberosa (más frecuentemente angiomiolipoma, pero también carcinomas), neuroblastoma, leiomiomatosis cutáneo familiar y linfomas.

Se suelen presentar con hematuria, dolor en el flanco y masa abdominal (combinación de las 3 en menos del 10%). Puede haber pérdida de peso, anemia, fiebre u otros síntomas relacionados con compresión de estructuras adyacentes o con metástasis. Puede haber hipertensión y, ocasionalmente, síndromes paraneoplásicos: policitemia, ginecomastia, Cushing, hiperprolactinemia, hipercalcemia por secresión de sustancias similares a la paratohormona, etcétera.

De acuerdo con sus características morfológicas y citogenéticas se han clasificado en los tipos enumerados en la Tabla 1, aunque podemos decir que hay 8 tipos básicos: El de células claras, el papilar, el cromófobo, el de conductos colectores, el mucinoso tubular y de células fusiformes, el asociado a la translocación de la familia MiT, el papilar de células claras y el inclasificable. No existe en la clasificación actual el "carcinoma de céluals granulares"; varios tumores renales dan ese aspecto: oncocitoma, algunos carcinomas cromófobos, algunos carcinomas convencionales y, con menos frecuencia, otros tipos de carcinoma.

Además del estadio, en todos los CCR debemos determinar el grado, el cuál es exclusivamente nuclear, que ha demostrado buena correlación con el pronóstico (Anteriormente se usaba el grado nuclear de Fuhrman [Fuhrman SA et al., Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 6:655-63, 1982. [PubMed link]] pero ahora se recomienda una modificación de ese grado (ver tabla 4). La graduación se hace de acuerdo con el área de mayor grado nuclear, así sea muy pequeña. Aunque la graduación se recomienda específicamente para carcinomas de células claras y carcinomas papilares y no se validó para otros subtipos de carcinomas, se sugiere informar la graduación en todos los carcinomas (WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 8, sección: "Introducción". Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/36.).

Figura 1. El grado nuclear ha demostrado buena correlación con el pronóstico y es un buen indicador del grado histológico en todos los carcinomas renales. Superior izquierda: grado 1; superior derecha : grado 2; inferior izquierda: grado 3; iInferior derecha: grado 4. Ver tabla 4. (H&E, X400 en las 4 microfotografías).

También conocido como hipernefroma, un nombre ya en desuso. Es el tipo más común de CCR, corresponde a aproximadamente el 75% de todas las neoplasias epiteliales renales que son resecadas (benignas y malignas). Este grupo comprende el carcinoma convencional de células claras y otra variante con células granulares.

Hallazgos macroscópicos: Son lesiones usualmente solitarias y unilaterales, ocupan la corteza, pero, al crecer terminan remplazando, al menos parcialmente, la médula y se extienden al tejido perirrenal. Al corte el tumor tiene un aspecto muy variable; hay áreas amarillas o cafés y zonas pálidas; con mucha frecuencia hay cambios quísticos, necrosis y hemorragia. En los espacios quísticos podemos ver material gelatinoso translúcido. Podemos ver áreas fibrosas y de aspecto hialino. Cuando hay zonas anaplásicas o sarcomatoides el aspecto es más sólido y puede ser blanquecino como "carne de pescado". [Serie de varias imágenes macro y micro (link)]

Figura 2. Carcinoma convencional. El aspecto macroscópico es variable, suelen mostrar color amarillo o café y es frecuente ver áreas de necrosis y/o hemorragia. En lesiones pequeñas el epicentro se suele localizar en la corteza renal.

Hallazgos microscópicos: Lo más característico es encontrar una población sólida de células claras con membrana citoplasmática bien definida. El aspecto claro del citoplasma se debe a la presencia de gluocógeno y lípidos. El patrón de distribución de las células es muy variable entre tumores y en diferentes áreas del mismo tumor; podemos ver una disposición alveolar, trabecular, sólida, tubular o microquística. El estroma intratumoral contiene numerosos vasos sanguíneos de pared delgada, esta rica red vascular es una característica importante en el diagnóstico ya que los otros tumores no suelen tener esta característica. Los espacios formados por las lesiones tubulares y microquísticas pueden contener material seroso eosinofílico o sangre. Es frecuente encontrar necrosis y áreas de hemorragia, sin que este hallazgo tenga asociación demostrada con el pronóstico.

Las células pueden contener en su citoplasma globulos hialinos o hemosiderina. El grado nuclear es más frecuentemente 2 ó 3 de Fuhrman; se encuentra grado 4 en 5-10% de casos y grado 1 en menos del 10%. La actividad mitótica es escasa y se correlaciona con el grado nuclear; es excepcional ver mitosis en tumores grado 1 y 2, siendo más frecuentes en las lesiones grado 3 y muy fáciles de encontrar en las lesiones grado 4.

Figura 3. Carcinoma convencional de células claras. El citoplasma es amplio y aparece vacío; los núcleos son centrales y suelen ser grado 2; los límites celulares son bien definidos, pero sin el reforzamiento de las membranas citoplasmáticas visto en los cromófobos. El aspecto de los carcinomas convencionales es variable, usualmente con células claras y una rica red vascular, como se observa en la imagen de la izquierda. (Izquierda, H&E, X200; derecha, H&E, X300).

Figura 4. Carcinoma convencional con células granulares. Observe el citoplasma eosinofílico, con límites menos nítidos que en los CCR de células claras. Estos casos pueden ser más difíciles de distinguir de carcinomas cromófobos y de oncocitomas. Un extenso muestreo permitirá encontrar áreas de células claras en muchos de los casos. La tinción con hierro coloidal es negativa y expresan, por IHQ, positividad para CD10 y vimentina; suelen ser negativos para CK7. (H&E, X400).

En algunos casos encontramos áreas focales de aspecto papilar, sin embargo, ocasionalmente, hay tumores extensamente papilares, en estos casos es difícil saber la importancia de este aspecto, algunos autores han considerado que cualquier lesión papilar con células claras debe llamarse carcinoma de células claras y otros han considerado el porcentaje de lesión con disposición papilar como un aspecto crucial en el diagnóstico (>50% ó >75% con aspecto papilar sería carcinoma papilar, así tenga células claras). Para conocer cómo deben clasificarse estas lesiones deberemos esperar más estudios citogenéticos y/o, clínicos.

Alrededor de un 10% de CCR convencionales presentan transformación sarcomatoide, haciendo más sombrío su pronóstico. El porcentaje de tumor con áreas sarcomatoides debe cuantificarse: si es mayor del 50% el pronóstico es significativamente peor que si este porcentaje es bajo (p.e. 10%) (este concepto se aplica a todos los CCR). En pocos casos hay características citológicas "rabdoides": células grandes con núcleo excéntrico y citoplasma con material eosinofílico vagamente nodular; esta característica también se correlaciona con peor pronóstico en cualquiera de los CCR.

Por histoquímica e inmunohistoquímica (IHQ) se ha demostrado que los CCR convencionales tienen diferenciación hacia epitelio del túbulo proximal. No hay tinción citoplasmática con la técnica de hierro coloidal de Hale (sí en CCR cromófobo). Por IHQ expresan: citoqueratinas (CK), antígeno de membrana epitelial (EMA), vimentina, CK de bajo peso molecular, CK 8, CK 18, CK 19, antígeno del CCR (RCC), CD10, MUC1 y MUC3. Hay negatividad para inhibina y A103 (positivos en carcinoma adrenal) y para CK7 en la mayoría de casos (suele ser positiva en cromófobos).

Citogenética: Hay pérdida de material genético en 3p25 (el gen VHL) en aproximadamente el 97% de los casos. Otros genes supresores han sido identificados en esta región: RASSF1A y NRC-1. Algunos trabajos han encontrado factores moleculares relacionados con el pronóstico, pero no ha sido confirmado en otros trabajos: sobreexpresión de TP53, E-caderina, MHC II, FGF, FGEV, etcétera.

Diagnóstico diferencial: El carcinoma de células claras tiene un aspecto microscópico poco confundible, pero en algunos casos puede ser difícil distinguirlo de un carcinoma cromófobo; en este último, si hacemos multiples cortes, encontraremos las áreas típicas del cromófobo (ver más adelante); si persiste la duda es muy importante hacer tinción con hierro coloidal manteniendo un pH por debajo de 1,9 (ver en CCR cromófobo); en general, la mayoría de cromófobos son negativos, por IHQ, para CD10 y positivos para CK 7, lo contrario ocurre en la mayoría de de convencionales (>85%) (datos nuestros no publicados aún) (ver Tabla 5 en Parte 2).

La variante granular del CCR convencional puede confundirse con otros tumores de células granulares como el oncocitoma, un muestreo extenso demostrará áreas de células claras en el CCR convencional y nada, o unas pocas aisladas, en oncocitoma. En casos de CCR asociados a la translocación Xp11, el aspecto suele ser más irregual, a veces papilar, con microcalcificaciones y la edad de presentación es en pacientes jóvenes, aun así, necesitaremos ayuda de técnicas moleculares, como inmunohistoquímica, para detectar positividad nuclear para TFE3.

Antes llamado carcinoma de células renales quístico multilocular. Son lesiones difusamente quísticas, por definición no hay áreas de componente sólido, aunque pueden haber pequeños nidos en los septos interquísticoas. La razón para que aparezcan en la nueva clasificación como un tumor diferente es su comportamiento no metastatizante. Corresponde a menos del 1% de carcinomas renales convencionales; parecen tener un origen similar a pesar de su mejor comportamiento clínico.

Hallazgos macroscópicos: Son masas expansivas rodeadas por una pseudocápsula fibrosa, el tumor es completamente quístico, con cavidades de tamaño variable, no comunicantes, separadas por septos de tejido fibroso gruesos e irregulares. La lesión es bien definida. [Ver imagen macro (link)]

Hallazgos microscópicos: Las cavidades están revestidas por células claras, usualmente una capa; en los septos de tejido fibroso separando los quistes podemos ver células claras aisladas o en pequeños grupos (no masas). Los núcleos son uniformemente de bajo grado (1 ó 2), sin o con ocasionales mitosis, no suele haber necrosis ni hemorragia (Figuras 4.1 y 4.2). En algunos casos hay calcificaciones, o aun osificación, en los septos. [Ver imagen micro (link) - Otra más (link)- Y otra (link)]

Figura 4.1. Neoplasia renal quística multilocular de bajo potencial maligno. Formado en su totalidad por cavidades, sin áreas sólidas de células claras. En algunas de las cavidades puede haber material eosinofílico, proteináceo, en otras sangre y muchas aparecen vacías (macroscópicamente con líquido cetrino). (H&E, X100).

Figura 4.2. Los septos de las cavidades están revestidos por células claras; en ellos no hay parénquima renal. Pigmento amarillo oro (usualmente hemosiderina) puede verse en algunas células (flechas azules). En algunas áreas las células pueden encontrarse aplanadas o este epitelio perdido por compresión del líquido en la cavidad. (H&E, X400).

Por inmunohistoquímica y citogenética son similares a los carcinomas renales convencionales.

Diagnostico diferencial: Con el carcinoma convencional: la presencia de áreas sólidas de células claras es la que define el diagnóstico deferencial, no debe haber más que pequeños grupos, no expansivos, de células claras en lo septos de los quistes del carcinoma multiquístico. Con el quiste renal multilocular (nefroma multiquístico): la presencia de células claras recubriendo las cavidades quísticas es diagnóstico del carcinoma multiquíatico, en el quiste renal multilocular estas células no tienen citoplasma claro y recuerdan células tubulares, a veces con carcaterísticas de células de conductos colectores. Con una enfermedad multiquística: el carácter bien delimitado del carcinoma, la uniforme presencia de células claras y, sobretodo, la ausencia de parénquima renal en los septos.

También conocido en el pasado como carcinoma cromófilo y carcinoma tubulopapilar. Inicialmente se clasificaban en este tipo sólo las lesiones que eran papilares en >50% del tumor, sin embargo hay carcinomas predominantemente compactos y quísticos. Corresponde al 10-15% de CCR resecados en adultos. Son bilaterales más frecuentemente que el CCR convencional (6-7%) y multifocales en hasta el 30% de casos. Algunos se asocian a adenomas. Es el tipo de carcinoma más frecuente en pacientes con enfermedad renal terminal. Por angiografía la mayoría son hipovasculares.

El pronóstico del carcinoma papilar es mejor que el del convencional, con menor tasa de metástasis y muerte debido al tumor, sin embargo, hay casos con comportamiento agresivo y casos con transformación sarcomatoide.

Hallazgos macroscópicos: Estos tumores suelen verse bien definidos, con límite neto y, en muchos casos, rodeados por una delgada seudocápsula fibrosa de tejido circundante comprimido; son de color marrón, amarillo o rojizo; con frecuencia tienen áreas de aspecto necrótico y/o hemorrágico. Usualmente se ven áreas friables que se fragmentan con facilidad. El tamaño es muy variable, al igual que en los otros CCR. En la actualidad se consideran benignos (adenomas) las lesiones menores de 0,5 cm. [Imagen de CCR papilar multifocal (link)]

Hallazgos microscópicos: El patrón predominante es el papilar o tubulopapilar, en zonas con crecimiento más compacto se ven de aspecto sólido o trabecular. La hilainización de los tallos de las papilas puede impartirles un aspecto esclerótico. Es muy frecuente encontrar acúmulos de histiocitos espumosos en los tallos fibrovasculares de las papilas y focos de infiltrado inflamatorios linfocítico y de polimorfos; en muchos casos hay cuerpos de psammoma. Hay CCR papilares predominantemente sólidos, con muy pocas papilas; estos casos pueden ser difíciles de diagnosticar; es muy importante un extenso muestreo del tumor para ver áreas papilares, tubulares o tubulopapilares, por fortuna, esto sucede en menos del 3% de CCR papilares. [Ver imagen micro (link)] [Otra imagen más (link)]. Las células de estos tumores no tiñen con la técnica del hierro coloidal de Hale y contienen muy poco glucógeno.

Figura 5. Aspecto carcaterístico del carcinoma papilar tipo I. Células cúbicas que cubren papilas con tallas ocupados, muchos de ellos, por células espumosas. Los núcleos son grado 2 y hay pocas mitosis. Con frecuencia estos tumores son multifocales y/o bilaterales. Su pronóstico es relativamente bueno. (H&E, X400).

Figura 6. En carcinomas papilares es frecuente encontrar áreas tubulares. Éstas se suelen mezclar con papilas. Las microcalcificaciones y cuerpos de psammoma (flechas) son un hallazgo frecuente en este tipo de tumores. (H&E, X300).

Se han reconocido dos tipos de CCR papilares: Tipo 1: formado por células cúbicas con citoplasma más basófilo, núcleos pequeños y redondos y nucléolo inconspicuo; hay una alta relación núcleo/citoplasma. Se dice que tienen un ligeramente mejor pronóstico. El Tipo 2 se caracteriza por pseudoestratificación nuclear, con células más grandes, con citoplasma más alto (o cilíndrico) núcleo más grande, muchos de ellos con nucléolo visible o prominente, y citoplasma eosinófilo; este tipo parece tener un pronóstico ligeramente peor. Algunos autores han planteado que el tipo 2 es simplemente en carcinoma papilar de más alto grado. Hay carcinomas con características mixtas entre estos dos tipos. Reciente experiencia y estudios moleculares sugieren que el tipo 2 puede no constituir un único tipo de tumor bien definido, sin embargo la designación de estos dos tipos podría ser útil (Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter VE [Eds]: WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs (4° edición). IARC: Lyon 2016, p. 24). En la última clasificación de la OMS (2022) no los separan en 2 tipos (WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. (WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 8). Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/36.).

Algunos CCR papilares contienen céulas claras, pero este cambio no debe ser extenso, de lo contrario debemos pensar en un CCR convencional o en el nuvo tipo de carcioma renal inlcuido en la clasificación del 2022: tumor renal papilar de células claras: una neoplasia epitelial renal indolente compuesta por células claras de bajo grado dispuestas en túbulos, nidos y papilas con núcleos orientados luminalmente. Estos tumores tienen un inmunofenotipo característico con tinción difusa de CK7 y CAIX (CA9) en forma de copa. Ver enlace en Pathology Outlines: www.pathologyoutlines.com/topic/kidneytumorclearcellpapillary.html.

El grado nuclear en carcinoma papilar suele ser 1 ó 2, pero en algunos casos habrá núcleos de alto grado. Hay transformación sarcomatoide en el 3-4% de CCR papilares.

Citogenética: Las alteraciones más carcaterísticas son trisomía del cromosoma 7 o del 17 y pérdida del cromosoma Y; También se decriben otras anormalidades como trisomías del 12, 16 y 20, pérdidad de heterocigocidad (LOH) en 9p13 y translocación X y 1 en niños.

Diagnóstico diferencial: En casos de carcinomas papilares tipo 2 puede haber dificultades para distinguirlo de tumores con células granulares, en general, encontramos un patrón predominantemente papilar o tubulopapilar, los otros tumores suelen ser más sólidos y, en casos de convencional o de cromófobo, encontraremos, en la mayoría de casos, áreas con células de citoplasma claro. Un diagnóstico diferencial puede ser el carcinoma de conductos colectores (de Bellini) que puede tener un aspecto extensamente papilar o tubulopapilar; en estos últimos el aspecto citológico es más anaplásico, el tumor es más infiltrativo y encontramos un estroma desmoplásico, aun así, habrá casos en los que será muy difícil diferenciarlos de carcinoma papilar de alto grado. Otro diagnóstico diferencial que plantea dificultades es con el adenoma metanéfrico, que tiene una arquitectura tubular más sólida; en carcinomas papilares encontraremos citoplasma más abundante, mayor atipia nuclear y, al menos, nucléolos ocasionales, en contraste, en el adenoma metanéfrico hay escaso citoplasma, núcleos más uniformes y no hay nucléolos facilmente visibles.

Esta variante de CCR fue descrita en 1985 (Thoenes W et al. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 48:207-17, 1985 [PubMed link]), algunos autores consideran que surge de las células intercaladas de conductos colectores y que es la contraparte maligna del oncocitoma (ver más adelante). Corresponde a aproximadamente el 5% de tumores epiteliales renales de adultos, no tienen predilección por sexos y se suelen presentar en edades similares a las del CCR de células claras. Se cree que tienen un mejor pronóstico que el carcinoma convencional de grado y estadio similar.

Hallazgos macroscópicos: Son tumores bien circunscritos, solitarios y corticales, de aspecto homogéneo y color marrón o café. Como hallazgo interesante y muy importante en el diagnóstico diferencial con oncocitoma, en el 10-15% de casos se ve un área central de aspecto cicatricial (más común en oncocitomas).

Hallazgos microscópicos: Se han descrito dos variantes una clásica y una eosinofílica. La variante clásica es la más común, se caracteriza por células con citoplasma abundante, pálido, con aspecto reticualr o granular, halo claro perinuclear y una zona periférica más densa de condensación citoplasmática adyacente a la membrana celular; el aspecto recuerda células vegetales. Los nucleos suelen ser centrales y tienen cromatina burda con variable tamaño de nucléolos. En algunas zonas las células se disponen simulando capas, con las más pequeñas y eosinofílicas hacia un extremo y las más grandes y claras hacia la periferia. La variante eosinofílica contiene células con citoplasma granular eosinofílico, a menudo con halo perinuclear (que no suele verse en oncocitomas) y un aspecto muy similar al del oncocitoma; en general, encontramos áreas focales con el patrón clasico, lo que facilita el diagnóstico.

Los núcleos son a menudo irregulares y retraídos, con frecuencia se identifican núcleos grandes, hipercromáticos e irregulares, sin nucléolo prominente, por lo que podrían corresponder, más que a núcleos de alto grado, a cambios degenerativos; este cambio nuclear es muy sugerente de cromófobo (no se ve en carcinomas convencionales, pero también es frecuente en oncocitomas). Hay bajo índice de actividad mitótica.

La arquitectura de estos tumores suele ser sólida, sin la prominente red vascular del CCR convencional. Hay transformación sarcomatoide en el 5-25% de casos, de acuerdo a diferentes series.

Figura 7. Carcinoma cromófobo con aspecto citológico carcaterístico. Membranas citoplasmáticas gruesas, bien definidas, citoplasma amplio, granular, pálido, con aspecto de células vegetales. Los núcleos son centrales y hay halo claro perinuclear. (H&E, X400).

Figura 8. Carcinoma cromófobo con células más eosinofílicas, citoplasma granular y membranas citoplasmáticas menos notorias que en la microfotografía anterior, aunque bien definidas. Observe que hay halos claros perinucleares en muchas de las células. (H&E, X400).

Figura 9. Carcinoma cromófobo variante eosinofílica con células voluminosas, membranas celulares poco definidas y muchas de las células no presentan halos perinucleares, aunque en otras sí se identifican (flecha) . Casos con este aspecto pueden ser muy difíciles de diferenciar de oncocitomas. En este caso encontramos áreas más carcaterísticas de cromófobo y la tinción con hierro coloidal fue intensa y difusa. (H&E, X400).

Figura 10. En carcinomas cromófobos, al igual que en oncocitomas, es frecuente encontrar núcleos grandes, irregulares, sin nucléolos y con relación núcleo/citoplasma conservada; estos cambios son de tipo degenerativo y no indican alto grado de Fuhrman. Observe la vacuolización nuclear y condensación irregular de la cromatina (flecha). (H&E, X400).

Por histoquímica el hallazgo más relevante es la positividad citoplasmática intensa y difusa para el hierro coloidal de Hale. Este hallazgo es muy importante en el diagnóstico diferencial con carcinomas convencionales: negativos, y con oncocitomas: negativos o con positividad débil y focal en el citoplasma apical (ver oncocitomas). Al hacer esta técnica es muy importante controlar el pH de la solución, debe estar por debajo de 1,9; esto se logra adicionando ácido acético glacial (Tickoo SK, et al., Colloidal iron staining in renal epithelial neoplasms, including chromophobe renal cell carcinoma. Emphasis on technique and patterns of staining. Am J Surg Pathol 22:419-24 [PubMed link]); nosotros obtenemos los mejores resultados cuando usamos la solución con un pH de 1,6. Por IHQ hay positividad para panCK y coctel de CK, CK7, lecitina, parvalbúmina; la inmunotinción para vimentina y para CD10 es usualmente negativa (contrario a carcinomas convencionales que, además, son negativos para CK7 en la mayoría de casos); también suelen ser positivos para KIT (CD117) y para SDHB.

Figura 11. La tinción intensa y difusa del citoplasma de células neoplásicas es muy característico del carcinoma cromófobo y una muy buena técnica auxiliar en el diagnóstico diferencial de tumores renales con células granulares. En otros tipos de tumores suele ser negativa o débil y focal (apical en oncocitomas - ver oncocitoma en Parte 2). (Hierro coloidal de Hale, X400).

Por microscopía electrónica hay numerosas microvesículas que son características, sin embargo, en la variante eosinofílica hay también abundantes mitocondrias, lo que dificulta el diagnóstico diferencial con oncocitomas. (Moreno SM et al., Ultrastructural studies in a series of 18 cases of chromophobe renal cell carcinoma. Ultrastruct Pathol 29:377-87, 2005 [PubMed link]). [Imágenes de ME en un reporte de caso (link)]

Citogenética: Hay anormalidades cariotípicas que incluyen pérdida de cromosomas 1 e Y y pérdidas combinadas de cromosomas: 1, 2, 6, 10, 12, 13, 14, 17 y 21, e hipoploidía. Por citometría de flujo hay células hiperploides e hipoploides. Se detectan mutaciones de TP53 en aproximadamente el 27% de casos.

Diagnóstico diferencial: El principal diagnóstico diferencial, y uno de los más frecuentes y problemáticos en tumores epiteliales renales, es entre la variante eosinofílica del cromófobo y otros tumores con células granulares: oncocitoma, carcinoma convencional con células eosinofílicas y carcinoma papilar tipo 2. Un extenso muestreo del tumor revelará áreas más típicas de carcinoma cromófobo o de carcinoma de células claras (según el tipo). La positividad fuerte y difusa con el hierro coloidal de Hale es característica del cromófobo. En el oncocitoma no solemos ver halos perinucleares o estos son escasos. En el papilar tipo 2 encontraremos áreas papilares (así sólo sean focales), son negativos para el hierro coloidal y no suelen tener halos perinucleares. A pesar de esto es probable que en algunos casos no podamos diferenciar con certeza algunos cromófobos eosinofílicos de oncocitomas, en estos casos, la IHQ puede ser útil: en cromófobos positividad para CK7 y negatividad, en la mayoría de casos, para vimentina y CD10; en el oncocitoma negatividad para CK7 (a veces positividad débil y focal) y para vimentina y CD10; y en el convencional negatividad para CK7 (85-90% de casos) y positividad para vimentina y CD10. Aunque este perfil de IHQ es útil, no es 100% específico, sólo se considera una ayuda más (ver Tabla 5 en Parte 2).

Es el tipo de CCR con comportamiento más agresivo, corresponde a menos del 1% de las neoplasias epiteliales renales. Se cree que se originan de y se diferencian hacia células de conductos colectores medulares. Suelen ser sintomáticos al momento del diagnóstico, probablemente en relación con su crecimiento más rápido y su localización más cercana a la pelvis renal. Hay metástasis en aproximadamente el 40% de casos al momento del diagnóstico. La mayoría de pacientes mueren por este tumor a los dos años del diagnóstico.

Hallazgos macroscópicos: En muchos de los casos el tumor tiene una zona central en la médula renal y suele comprimir y/o desplazar el sistema colector. Al corte son de color crema o grisáceos, con aspecto en "carne de pescado", tienen bordes infiltrativos y es frecuente encontrar áreas de necrosis y hemorragia. Suelen presentar extensión extrarrenal y envolver o comprimir las estructuras del hilio.

Hallazgos microscópicos: Los carcinomas de conductos colectores suelen tener una arquitectura papilar y tubular, con áreas sólidas y a veces cribiformes, en algunos casos hay aspecto microquístico; las estructuras epiteliales neoplásicas infiltran extensamente un estroma desmoplásico, característica muy importante en el diagnóstico diferencial con otros carcinomas. El patrón de infiltración produce atrapamiento de estructuras tubulares y glomerulares en medio del tumor. Las células tienen citoplasma eosinofílico pálido y a veces más claro; en túbulos neoplásicos y microquístes hay un aspecto en "tachuela" ("hobnail"). Los núcleos son irregulares y grandes, grado 3 y 4, hay múltiples mitosis, áreas de necrosis y hemorragia. Podemos ver invasión vascular en la periferia del tumor en muchos de los casos. Es frecuente encontrar, en conductos colectores adyacentes al tumor, cambios displásicos, esta característica es una ayuda importante para el diagnóstico de este tumor. Con frecuencia hay cambio sarcomatoide (alrededor de un 25% de casos).

Figura 12. Los carcinomas de conductos colectores son lesiones de más alto grado y peor pronóstico. Adoptan, más frecuentemente, un patrón papilar y tubular en medio de un estroma desmoplásico (flechas), característica muy importante para diferenciarlos de otros tipos de carcinoma renal. (H&E, X400).

Dedemos buscar en el urotelio de la pelvis y en muchas áreas del tumor, características de carcinoma urotelial y de CCR papilar, importantes en el diagnóstico diferencial con estos dos tumores.

Por histoquímica podemos demostrar en algunos casos la presencia de mucina (PAS-diastasa, mucicarmin y alcian blue a pH 2,5). Por IHQ estos tumores suelen expresar CK8, CK18, CK19, vimentina, CK de alto peso molecular, Ulex europaeus aglutinina, Arachis hypogaea peanut lecitina y hay una expresión variable para CD15 y EMA; son negativos para CD10 y villina.

Citogenética: No hay anormalidades citogenéticas consistentes, se han descrito monosomías 1, 6, 14, 15, 22; pérdidas de 8p y 13q; pérdida de heterocigocidad (LOH) en 1q.

Diagnóstico diferencial: El principal diagnóstico diferencial es con carcinoma papilar renal de alto grado, debemos hacer un muestreo generoso del tumor para buscar áreas más carcaterísticas del carcinoma de conductos colectores; la desmoplasia prominente, las características difusas de tumor de alto grado, la presencia de conductos colectores con cambios epiteliales displásicos y la positividad para Ulex europaeus son carcaterísticas del carcinoma de conductos colectores; en lesiones de tamaño pequeño (raras) su localización medular es también muy sugerente de carcinoma de Bellini. El carcinoma transicional de alto grado con invasión renal y el adenocarcinoma de la pelvis renal son otra posibilidad en el diagnóstico diferencial; la presencia de carcinoma urotelial in situ está en favor del carcinoma de células transicionales; áreas papilares y tubulopapilares sugieren el diagnóstico de carcinoma de conductos colectores. En casos de adenocarcinomas metastásicos a riñón, el diagnóstico diferencial puede ser muy difícil y debemos conocer de la existencia del tumor primario.

También se cree que se originan en conductos colectores y se ha considerado una variante de carcinoma de dichos conductos. Es una lesión poco frecuente y se asocia, en la mayoría de casos, con anemia de células falciformes, por esta razón muchos de los casos se presentan en afrodescendientes. Tiene muchas similitudes con el carcinoma de conductos colectores pero suelen verse, histológicamente, con un aspecto más heterogéneo, de más alto grado, con áreas que recuerdan el carcinoma de senos endodérmicos, carcinoma tubuloquístico u otros carcinomas con mayor anaplasia. Son lesiones muy agresivas y con una mortalidad cercana al 100% al año del diagnóstico. En la última clasificación de la OMS (2022) no lo inluyen como una categoría específica, sino como varios tumores que suelen tener su epicentro en la médula, suelen estar asociados a hemoglobinopatías y tienen diferentes alteraciones moleculares, principalmente reordenamiento ALK y deficiencia en SMARCB1 (INI1) y los denominan, respectivamente: "carcinomas de células renales con reordenamiento-ALK" y "carcinoma medular renal deficiente en SMARCB1" (WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 8. Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/36.).

Figura 12b. Carcinoma medular en una niñña de 12 años con razgo falciforme. Las células fueron negativas para INI1: carcinoma medular renal deficiente en SMARCB1 (INI1). Hubo positividad difusa y fuerte para coctel de citoqueratinas y negatividad para ALK (H&E, X400).

Esta neoplasia está ya incluída en la clasificación de tumores renales (Tabla 1). Es un tumor poco frecuente y es posible que, al menos en algunos casos, se trate del mismo tumor que algunos autores clasificarían como carcinoma de conductos colectores de bajo grado. Aunque hay pocos casos descritos se consideran lesiones con bajo potencial metastásico, baja actividad mitótica y poca probabilidad de recidiva. La neoplasia está formada por túbulos y quistes de tamaño variable con células de bajo grado, núcleos homogéneos con nucléolos pequeños, citoplasma eosinófilo cúbico o cilíndrico y bajo índice mitótico. No sabemos si se asocian con alteraciones citogenéticas específicas. En nuestra serie tenemos dos casos con estas características, ambos fueron negativos con la tinción de hierro coloidal; ninguno ha presentado recurrencia ni metástasis a los 2 y 5 años de seguimiento post-resección (Figura 13). (MacLennan GT, Bostwick DG. Tubulocystic carcinoma, mucinous tubular and spindle cell carcinoma, and other recently described rare renal tumors. Clin Lab Med;25:393-416, 2005 [PubMed link]; MacLennan GT, et al., Low-grade collecting duct carcinoma of the kidney: report of 13 cases of low-grade mucinous tubulocystic renal carcinoma of possible collecting duct origin. Urology;50:679-84, 1997 [PubMed link]).

Figura 13. Carcinoma tubuloquístico. Están formados por células de citoplasma eosinofílico, núcleos de bajo grado y disposición en túbulos, microquístes y quistes. No hay desmoplasia en el estroma. No son considerados en la clasificación actual de neoplasias renales debido a que no conocemos mucho de este tumor; son lesiones poco frecuentes y parecen tener un comportamiento poco agresivo. En dos de nuestros casos las lesiones han sido negativas con el hierro coloidal. (H&E, X400).

WHO Classification of Tumours Editorial Board. Urinary and male genital tumours [Internet]. Lyon (France): International Agency for Research on Cancer; 2022. WHO classification of tumours series, 5th ed.; vol. 8. Available from: https://tumourclassification.iarc.who.int/chapters/36.)

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