Índice


Glomerulonefritis membranoproliferativa y enfermedad de depósitos densos

 

Esta glomerulopatía es conocida también como GN mesangiocapilar, GN membranoproliferativa (GNMP) tipo I y tipo III y GN lobular. Otra enfermedad que siempre ha sido asociada, y que también discutiremos aquí, es la enfermedad de depósitos densos (EDD), tradicionalmente conocida como GNMP tipo II, aunque este nombre no parece el más adecuado, ya que es fisiopatogénica y morfológicamente, una enfermedad diferente (Walker PD, et al. Dense deposit disease is not a membranoproliferative glomerulonephritis. Mod Pathol. 2007;20(6):605-16 [PubMed link]). Dada la diversidad de causas que pueden llevar a cambios morfológicos de GNMP, posiblemente sería mejor referirse a "GNMP" como un patrón de lesión glomerular causado por diversas enfermedades.

Está caracterizada por engrosamiento de las paredes capilares acompañada de proliferación celular, predominantemente mesangial, en todos o casi todos los glomérulos. El aumento de celularidad y de matriz mesangial produce acentuación del aspecto lobular del penacho (GN lobular). El engrosamiento de las paredes capilares se debe a depósitos subendoteliales y a interposición de células mesangiales, con la formación de nuevo material similar al de la MBG en la parte interna de la pared. En algunos casos la lesión es focal y segmentaria.

La GNMP tradicionalmente se clasifica como primaria (idiopática) tipo I, tipo II (EDD), o tipo III, o GNMP secundaria. La GNMP tipo I, la forma más común, se caracteriza por depósitos subendoteliales y la GNMP tipo III tiene depósitos subepiteliales y subendoteliales. La EDD se caracteriza por depósitos densos en la membrana basal glomerular. Como se clasificaba hasta hace algunos años, la GNMP tipo I y tipo III probablemente incluyen casos de enfermedad mediada por complejos inmunes y casos de enfermedad por alteraciones en la vía del complemento. En la actualidad es preferible clasificarlas, de acuerdo con la IF, en GNMP mediada por complejos inmunes y Glomerulopatía C3, que incluye EDD y glomerulonefritis C3.

Dado los recientes avances en la comprensión del papel de la vía alterna del complemento en GNMP, un enfoque práctico consiste en ver la GNMP como una alteración mediada por complejos inmunes o una alteración mediada por complemento. Asi, la GNMP mediada por complejos inmunes puede ocurrir cuando hay aumento de los niveles de complejos inmunes circulantes, y la mediada por complemento puede producirse debido a trastornos asociados con disregulación de la vía alterna del complemento. (Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-31. [PubMed link])

La GNMP mediada por complejos inmunes se produce por antigenemia persistente con depósitos de complejos inmunes en los glomérulos, los complejos antígeno-anticuerpo se forman como resultado de infecciones crónicas, niveles elevados de complejos inmunes circulantes en enfermedades autoinmunes, o por paraproteinemias debido a gammapatías monoclonales. Los complejos inmunes desencadenan activación de la vía clásica del complemento y depósitos de varios de sus factores, que incluyen los activados por la vía clásica y componentes terminales en el mesangio y a lo largo de las paredes capilares. En estos casos la inmunofluorescencia mostrará inmunoglobulinas (principalmente IgG) además de complemento.

Puede haber disregulación de la vía alterna a causa de mutaciones en o autoanticuerpos contra proteínas reguladoras del complemento. Las mutaciones en las proteínas que regulan el ensamblaje y actividad de C3 convertasa y la degradación de C3b, tales como los factores H, I, y B y la proteína relacionada con el factor H (H-related protein), llevan a disregulación de la vía alterna. Del mismo modo, anticuerpos contra las proteínas reguladoras de complemento (tales como los factores H y B) y contra C3 convertasa pueden por sí mismos llevar a sobreactividad de la vía alterna. Los anticuerpos contra C3 convertasa (llamado factor nefrítico C3) estabilizan la convertasa y prolongan su vida media mediante la prevención de su inactivación y degradación, activando de este modo la vía alterna. La deposición de estos productos de complemento en el mesangio y región subendotelial desencadena inflamación glomerular y produce GNMP. Las inmunoglobulinas no están directamente implicados, por lo que, la GNMP mediada por complemento es típicamente negativa para inmunoglobulinas, pero positiva para complemento (C3): Glomerulonefritis C3(Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-31. [PubMed link]; Bomback AS, Appel GB. Pathogenesis of the C3 glomerulopathies and reclassification of MPGN. Nat Rev Nephrol. 2012. doi: 10.1038/nrneph.2012.213. [PubMed link]).

Los hallazgos de inmunofluorescencia se utilizan para distinguir GNMP mediada por complejos inmunes de GNMP mediada por complemento y a menudo puede apuntar a una causa específica. Por ejemplo, la GNMP asociada con gammapatía monoclonal muestra inmunoglobulina monotípica con restricción de cadenas kappa o lambda. La GNMP asociada con infección por hepatitis C muestra típicamente IgM, IgG, C3, y cadenas ligeras kappa y lambda. Un patrón de GNMP en asociación con enfermedades autoinmunes a menudo incluye inmunoglobulinas múltiples y proteínas del complemento IgG, IgM, IgA, C1q, C3, kappa y lambda. La GNMP asociada con disfunción de la vía alterna se caracteriza por inmunotinción fuerte para C3 en el mesangio y en paredes de los capilares. La ausencia de tinción fuerte para inmunoglobulinas distingue la GNMP debida a disfunción de la vía alterna del complejo de la GNMP mediada por complejos inmunes.

GNMP sin complejos inmunes o complemento: Un patrón de lesiones compatibles con GNMP puede encontrarse también en microangiopatías trombóticos que resultan de lesiones en las células endoteliales. En la fase aguda, mesangiolisis, inflamación endotelial, y trombos de fibrina están presentes en los capilares glomerulares. A medida que el proceso evoluciona hacia una fase crónica y de reparación, toma lugar la expansión mesangial y la remodelación de las paredes capilares glomerulares, incluidos dobles contornos. Por lo tanto, la fase de curación de la púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome hemolítico-urémico, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, microangiopatía trombótica inducida por fármacos, nefropatía asociada con el trasplante de médula ósea, nefritis por radiación, hipertensión maligna y trastornos del tejido conectivo, se pueden presentar con un patrón de GNMP en la biopsia. En microangiopatías trombóticas, inmunoglobulinas y complemento están típicamente ausentes en la inmunofluorescencia, y no hay depósitos electrón-densos en mesangio o paredes capilares en la microscopía electrónica (Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-31. [PubMed link]).

En la clasificación tradicional, la GNMP tipo I es la más frecuente de las tres, se caracteriza por depósitos subendoteliales, además de las otras alteraciones de la pared capilar y del mesangio. La tipo III se caracteriza por depósitos subepiteliales que acompañan a los subendoteliales; se han descrito dos variantes (ver más adelante); no está claro si este patrón de lesión glomerular es una alteración diferente de la tipo I, o es sólo una variación de la expresión morfológica. La EDD se caracteriza por depósitos lineales, electrón-densos, en la lámina densa de la MBG.

La GNMP puede ser idiopática o puede ser secundaria a enfermedades sistémicas e infecciones: hepatitis C, hepatitis B, endocarditis bacteriana subaguda, sífilis, crioglobulinemia, etcétera. El aspecto morfológico no permite un acercamiento a la etiología en estos casos, salvo si se encuentran los hallazgos característicos de la crioglobulinemia. En lupus también puede encontrarse un patrón de GNMP, pero suele tener un compromiso más irregular en los glomérulos.

La etiología de la EDD no se conoce, ni se sabe la composición del material denso. Sin embargo, algunos trabajos respaldan la idea de que estos depósitos están compuestos por glicoproteinas de la MBG bioquímicamente modificadas. Aunque tampoco se conoce la patogénesis de la EDD, sabemos que el factor nefrítico (C3NeF) juega un papel importante en esta enfermedad. C3NeF es un auto-anticuerpo IgG dirigido contra C3 convertasa (C3bBb) que se liga a ella y la estabiliza, esto lleva a activación de la vía alterna del complemento por estabilización de C3 convertasa. El mecanismo exacto por el cual ocurre esta estabilización no se conoce completamente y puede variar entre pacientes; parece que hay diferencias de la molécula de C3NeF entre diferentes individuos (Appel GB, et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1392-403. [PubMed link]). Ver párrafos anteriores sobre disregulación del complemento.

Se identifica C3NeF en >80% de pacientes con EDD y en 20-50% de pacientes con GNMP tipo I, aunque con niveles más bajos en esta última. En algunos pacientes con EDD se encuentra también lipodistrofia parcial y depósitos similares a los glomerulares en la membrana de Bruch en el ojo y en la membrana basal de los sinusoides del bazo.

Algunas alteraciones genéticas han sido implicadas en DDD, entre ellas mutación en CFH (el gen que codifica el factor H del complemento "Complement Factor H"), mutación en CFHR5 (el gen que codifica "CFH-ralacionado 5") y posiblemente otras mutaciones relacionadas con el C3 (Martínez-Barricarte R, et al. Human C3 mutation reveals a mechanism of dense deposit disease pathogenesis and provides insights into complement activation and regulation. J Clin Invest. 2010;120:3702-12. [PubMed link]; Corchado JC, Smith RJ. Dense Deposit Disease/Membranoproliferative Glomerulonephritis Type II. In : GeneReviews, May 19, 2011.. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1425/)

Clínica: Las características clínicas de GNMP y EDD son similares, no pueden distinguirse de acuerdo a su presentación. Ambas enfermedades afectan predominantemente a niños y adultos jóvenes, aunque pueden presentarse a cualquier edad. Una manifestación clínica común es el síndrome nefrótico. La proteinuria es casi universalmente presente. A veces se presenta como síndrome nefrítico con hematuria, edemas, hipertensión y proteinuria. La hematuria es muy frecuente y puede ser macroscópica y recurrente. En muchos casos hay elevación del BUN y creatinina, que puede, o no, retornar a valores normales.

La GNMP ocasionalmente es asintomática y se detecta en exámenes paraclínicos realizados como screening.

En ambas, GNMP y EDD, la enfermedad es progresiva, con un curso variable y muy pocos casos de remisión completa. El tiempo de evolución hasta enfermedad renal terminal es muy variable. Parece haber un peor pronóstico para pacientes que tienen síndrome nefrótico. Algunos autores han encontrado que la hipertensión persistente, elevación de la creatinina cuando se hace el diagnóstico inicial y episodios de hematuria macroscópica, también están relacionados con un peor pronóstico.

No hay un tratamiento efectivo; hay esquemas con inmunosupresores, sin embargo, los resultados no son consistentes.

La GNMP puede recurrir después de trasplante renal. El porcentaje de recurrencia es variable de acuerdo a diferentes autores, pero parece estar entre el 20% y 30%. La EDD es la enfermedad glomerular que más recurre post-trasplante, prácticamente en el 100% de casos, sin embargo la recurrencia puede ser sólo como un hallazgo morfológico, sin producir daño del injerto (Appel GB, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1392-403. [PubMed link]; Braun MC, et al. J Am Soc Nephrol. 2005 ; 16:2225-33. [PubMed link] [Free full text]).

Datos de laboratorio: Hay descenso persistente de C3 en GNMP y EDD, siendo más persistente en esta última. También puede evidenciarse descenso de C4 en GNMP, pero en EDD es usualmente normal. Hay detección de C3FeN, como ya fue expresado, y proteinuria, hematuria y alteración en las pruebas de función renal (ver en clínica).

[Inicio]

Histopatología

GNMP: Hay un aumento difuso de la celularidad en el penacho, principalmente proliferación de células mesangiales, a veces asociadas a abundantes monocitos y neutrófilos. La lobulación del penacho se hace prominante y las paredes capilares se ven gruesas, con disminución de su luz.

Figura 1. Glomérulo aumentado de tamaño, con hipercelularidad mesangial y aspecto lobulado; esta apariencia es muy característica de GN membranoproiliferativa. El grado de hipercelularidad es variable entre casos. Observe además una pequeña semiluna epitelial. Este caso corresponde al de una mujer de 27 años con hematuria micro, proteinuria en rango no nefrótico y elevación de azoados; había además cambios tubulointersticiales crónicos moderados. (H&E, X400).

Figura 2. Igual que en la Figura 1 hay lobulación del penacho e hipercelularidad mesangial que es más acentuada en algunos de los lóbulos (flechas). La mayoría de capilares tienen luz patente, aunque en muchos está disminuida. (PAS, X400).

En los capilares, su pared se ve irregular y hay formación de dobles contornos, la parte externa del cual está formada por la membrana basal original y la interna por una nueva membrana basal (o material similar a ella). Entre los dos contornos pueden evidenciarse, algunas veces, depósitos fuschinifílicos con el tricrómico o células mesangiales interpuestas. El doble contorno puede ser circunferencial o parcial. Además de células mesangiales, también pueden encontrarse "interpuestas" células inflamatorias mononucleares o aun células endoteliales.

Figura 3. Las lobulaciones del penacho se hacen más notorias con la plata. Con esta tinción no se puede apreciar bien la hipercelularidad. (Plata-metenamina, X300).

Figura 4. Observe la irregularidad de las paredes capilares con la plata-metenamina. En algunos capilares se hace imperceptible la luz y en otros se evidencian claramente los doble contornos (flechas). Entre la MBG y la "nueva membrana basal" están los depósitos inmunes o las células mesangiales interpuestas. (Plata-metenamina, X400).

Figura 5. En esta imagen podemos ver bien el aspecto irregular de la pared capilar, la MBG original (flechas verdes) el material neosintetizado en la parte interna (flechas azules) y un núcleo de célula mesangial interpuesta (flecha roja). El citoplasma de la célula mesangial se ubica entre los dos contornos en una extensión variable. (Plata-metenamina, X1.000).

Figura 6. En algunos casos es posible identificar depósitos subendoteliales. En este caso, con el tricrómico, los vemos rojos (fuschinofílicos) en la parte interna de la pared capilar, demostrando que son subendoteliales (flechas). Estos depósitos pueden también identificarse, en algunos casos, con la plata-metenamina. Depósitos similares en localización pueden encontrarse también en otras enfermedades glomerulares por inmunocomplejos, más frecuentemente nefritis lúpica. (Tricrómico de Masson, X1.000).

Al progresar la enfermedad disminuye paulatinamente la celularidad y aumenta la matriz acelular, el penacho se solidifica y se evidencian nódulos con un centro acelular.

Hay semilunas en aproximadamente un 10% de pacientes y su número es variable entre casos (Figura 1). Este hallazgo se ha relacionado con un peor pronóstico. En la crioglobulinemia se identifican pequeños "trombos hialinos" intracapilares.

Figura 7. La nodularidad se hace muy prominente en algunos casos. Note la hipercelularidad mesangial, hacia el centro de los nódulos. Este caso corresponde al de un paciente con crioglobulinemia (observe también la Figura 8). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 8. Mismo caso de la microfotografía anterior. Observe la hipercelularidad y disminución de luces capilares, una de ellas ocluida completamente por un trombo hialino (flecha). Los trombos hialinos pueden verse verdes, azulados o rojizos dependiendo de la técnica utilizada para el tricrómico y, probablemenete, de su composición. (tricrómico de Masson, X1.000).

El intersticio, túbulos y vasos muestran cambios inespecíficos que correlacionan con la severidad del daño crónico. La fibrosis intersticial y atrofia tubular son buenos indicadores del daño renal y tienen buena correlación con el pronóstico, por lo cual es recomendable hacer una graduación semicuantitativa o cuantitativa de ellas.

EDD: El aspecto glomerular es muy variable, en algunos casos hay hipercelularidad y lobulación, muy similar a las de la GNMP, en otros casos hay pocos cambios glomerulares, a veces hipercelularidad mesangial solamente, otras aspecto de glomerulopatía membranosa (sin "spikes") y otras de proliferación predominantemente extracapilar. También pueden encontrarse segmentos necrotizantes, esclerosis segmentaria y polimorfos en el penacho. El hallazgo característico es el engrosamiento de la MBG, con un aspecto rígido y eosinofílico con la H&E. Este engrosamiento es debido a depósitos gruesos, positivos con el PAS, fuschinofílicos o azulados con el tricrómico, azul fuerte con azul de toluidina y tiñen debilmente con la tinción de plata. Los depósitos pueden ser continuos, con el aspecto de una cinta, o ser más irregulares e interrumpidos, dando el aspecto de "hilera de salchichas" ("string susages"). Los depósitos se encuentran en el centro de la MBG y pueden aparecer rodeados por líneas más oscuras con la tinción de plata, formando dobles contornos.

Ver Caso 65 de nuestra serie de casos.

Figura 9. En la enfermedad de depósitos densos las paredes capilares aparecen rígidas, gruesas y se identifica un centro más teñido que resalta con el PAS y con el tricrómico (a veces fuschinofílico) (flechas). En algunos casos hay poca hipercelularidad y en otros ésta puede ser mesangial (como en este caso). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 10. Microfotografía de otro caso de EDD. Observe el notorio engrosamiento característico de la enfermedad, aqui resaltado con la tiención de PAS (flechas). (PAS, X400).

[Ver imagen comparativa (link) izquierda: EDD, derecha: normal]; [otras dos bonitas imágenes con PAS (link)]

Depósitos similares se pueden ver en la cápsula de Bowman y en las basales de túbulos, pero son más focales.

Inmunofluorescencia

En GNMP hay depósitos de C3, IgG e IgM, siendo más frecuente y constante para C3. Estos depósitos son granulares en las paredes capilares. Muchas veces se ven elongados con un borde externo liso y homogéneo debido a que son subendoteliales y se moldean a la MBG (Figura 11). Depósitos de IgA son menos frecuentes. En muchos de los casos hay también C4 y C1q. En ocasiones se encuentra C3 predominantemente mesangial. [Una bonita imágen de IF en GNMP tipo I (link)]

Figura 11. Inmunofluorescencia directa para IgG en un caso de GNMP tipo I. Depósitos subendoteliales, como cintas, con negatividad en el mesangio, dando la apariencia de lóbulos (X400).

En EDD la inmunotinción característica es depósitos de C3 distribuidos irregularmente a lo largo de la pared capilar, con un patrón liso, granular o discontinuo (Figura 12). Se acompaña de depósitos variables en el mesangio. En algunos casos los depósitos de C3 se ven como dos líneas, rodeando una zona central negativa (los depósitos densos). En algunos casos hay también depósitos mesangiales que se ven como granos grandes, burdos, a veces con un espacio central: "mesangial rings" (Figura 13). Puede haber también tiención para C3 en las basales de algunos túbulos y/o en la basal de la cápsula de Bowman. Pocas veces hay algunos depósitos de otras inmunoglobulinas, especialmente IgM. [Ver imagen IF para C3 (link)]

Figura 12. Inmunofluorescencia directa para C3 en un caso de enfermedad de depósitos densos. Observe la tinción fuerte, como "cintas", en paredes capilares. Esta inmunotinción es exclusiva para C3 (X400).

Figura 13. Inmunofluorescencia directa para C3 en un caso de enfermedad de depósitos densos. Además de la tinción en paredes de capilares glomerulares, hay depósitos mesangiales gruesos: "mesangial rings", muy característicos de la enfermedad de depósitos densos, aunque no muy usuales, y depósitos en basals de algunos túbulos (X400).

Microscopía electrónica

En GNMP se evidencian depósitos electrón-densos entre la MBG y la células endoteliales (Figura 14); además, hay depósitos mesangiales. La interposición se refiere a la localización de procesos citoplasmáticos de células mesangiales (o de monocitos) entre la MBG y el endotelio. La formación de nueva membrana basal se evidencia bajo la célula endotelial (Figura 15). Hay borramiento de procesos podocitarios y ocasionales depósitos pequeños electrón-densos subepiteliales. [Varias imágenes y ME (link); otra imagen ME (link)].

Figura 14. Depósitos electron-densos subendoteliales. En este caso demostraron ser positivos para IgG y C3 (por inmunofluorescencia). ME X6.000. (Imagen cortesía del Dr. Carlos Jiménez).

Figura 15. Dobles contornos en un caso de GNMP tipo I. Las flechas azules señalan la MBG original, las rojas la neoformada; entre ambas hay depósitos electron-densos (complejos inmunes por IF). ME, X6.000. (Imagen cortesía del Dr. Carlos Jiménez).

En EDD lo característico es una capa de material muy denso ocupando la lámina densa de la MBG (Figura 16). Estos depósitos pueden ser lineales y extensos o ser interrumpidos e irregulares, con tramos de MBG de aspecto normal. En ocasiones este material se ve limitado a zonas paramesangiales de la pared capilar. Se observan también algunos depósitos de aspecto similar en el mesangio. Depósitos con las mismas características ultraestructurales se observan en algunos capilares tubulares y cápsula de Bowman. [Imagen ME (link); otra buena imagen de ME (link); y otra de ME (link)]

Figura 16. Depósitos densos ocupando la MBG (flechas azules). Los asteriscos rojos indican el espacio de Bowman. ME, X8.000. (Imagen cortesía del Dr. Carlos Jiménez).

GNMP tipo III

Este término ha sido usado para designar dos variantes de la GNMP tipo I. 1.) La variante tipo III de Burkholder: GN mixta membranoproliferativa y membranosa, con todas las características de la tipo I más depósitos subepiteliales difusos y globales, con "spikes" que indican un componente morfológico de GN membranosa. (Burkholder PM, et al. Lab Invest 1970;23:459-479 [PubMed link]). Las características clínicas y el curso de estos pacientes no difiere de los de la GNMP tipo I, por cual es dudoso que represente una enfermedad diferente.

2.) La variante tipo III de Strife: GNMP similar a la tipo I, con depósitos extensos subendoteliales y subepiteliales grandes que se conectan entre sí, extendiéndose através de la membrana basal, con disrupción de la lámina densa. Hay también formación de "spikes". (Strife CF, et al. Clin Nephrol 1977;7:65-72 [PubMed link]). Esta variante es la que más frecuentemente es aceptada como GNMP tipo III. La presentación y curso clínico no difiere mucho de aquellos de la tipo I.

En la tipo III de Strife no sule detectarse C3NeF y la activación del complemento parece ser através de la vía alterna, sin activación de la vía clásica. Estas diferencias con la tipo I son las que han llevado a algunos autores a proponer que se trata de una enfermedad diferente.

 

Finalmente, imágenes en doble contorno, que no significan GNMP, pueden evidenciarse en enfermedades no asociadas a complejos inmunes, como microangiopatía trombótica y glomerulopatía del injerto. En estos casos se demuestra un ensanchamiento del espacio entre la MBG y el endotelio, con edema de la lámina rara interna y formación de nueva membrana basal subendotelial. No hay prominente hipercelularidad.

[Inicio]

Una buena revisión en eMedicine: Kathuria P. Glomerulonephritis, Membranoproliferative.

Bibliografía reciente

[Inicio]


Índice