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Enfermedades tubulointersticiales

Generalidades, clasificación, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, Pielonefritis xantogranulomatosa, malacoplaquia, Nefritis intersticial aguda asociada a medicamentos, necrosis papilar, Nefritis intersticial por Aristoloquia (y nefropatía endémica de los Balcanes), Nefritis intersticial mediada por mecanismos inmunes, necrosis tubular aguda, cambio hidrópico, cambio hialino, cambio graso, nefropatía hipocalémica, nefrocalcinosis

 

GENERALIDADES

El compartimento tubulointersticial es afectado en todas las formas de enfermedad renal. De acuerdo al tiempo de evolución y la severidad de las alteraciones, en las enfermedades glomerulares y vasculares podemos encontrar daño tubular agudo, atrofia tubular, edema, inflamación o fibrosis intersticial. El daño tubular o intersticial agudo asociado a estas enfermedades puede manifestarse como insuficiencia renal aguda y el daño crónico es un buen reflejo de lo avanzado de las lesiones irreversibles y, por lo tanto, un buen indicador pronóstico en enfermedades glomerulares y vasculares.

En esta sección revisaremos las alteraciones renales en las que los túbulos y/o el intersticio son el blanco primario del proceso patogénico. La etiología es variable e incluye procesos obstructivos, infecciones, tóxicos (incluyendo medicamentos), isquemia, enfermedades metabólicas (como diabetes, hiperuricemia), radiación, daño mediado por mecanismos inmunes e infiltración en enfermedades linfoproliferativas.

Aunque muchas de las lesiones inflamatorias intersticiales afectan a los túbulos, una notoria predominancia de las lesiones intersticiales sobre los cambios tubulares sugiere nefritis intersticial; a su vez, cambios tubulares prominentes con escaso infiltrado inflamatorio intersticial está a favor de necrosis tubular. En muchos casos es preferible llamar a las lesiones nefritis tubulointersticial dado el compromiso de ambas estructuras. En cambios crónicos encontraremos daño tubular e intersticial haciendo casi imposible saber el sitio inicial de lesión.

Hay una clasificación de la Organización Mundial de la Salud para las enfermedades tubulointersticiales que tiene en cuenta etiología, clínica y características histológicas (Fogo AB y Kashgarian M: Diagnostic Atlas of Renal Pathology. Elsevier, Philadelphia, 2005; p. 347):

Clasificación de las enfermedades tubulointersticiales (OMS)
(Fogo AB, Kashgarian M: Diagnostic Atlas of Renal Pathology. Elsevier, Philadelphia, 2005; p. 347)

Infección:
- Nefritis tubulointersticial (NTI) infecciosa aguda
- NTI aguda asociada a infección sistémica
- NTI infecciosa crónica (pielonefritis crónica)
- Infecciones renales específicas
NTI inducidas por medicamentos:
- Lesión tubular tóxica aguda inducida por medicamentos
- NTI por hipersensibilidad inducida por medicamentos
- NTI crónica inducida por medicamentos
NTI asociada con desórdenes inmunes
- Inducida por anticuerpos que reaccionan con antígenos tubulares
- Inducida por complejos inmunes autólogos o exógenos
- Inducida por, o asociada con, hipersensibilidad mediada por células
- Inducida por hipersensibilidad inmediata (IgE)
Uropatía obstructiva
Nefropatía asociada con reflujo vesicoureteral (nefropatía por reflujo)
NTI con necrosis papilar
Lesiones tubulares y tubulointersticiales inducidas por metales pesados
Necrosis/lesión tubular aguda (tóxica o isquémica)
Nefropatía tubular o tubulointersticial causada por alteraciones metabólicas
Desórdenes hereditarios tubulointersticiales
NTI asociada con desórdenes neoplásicos
Lesiones tubulointersticiales en enfermedades vasculares y glomerulares
Misceláneos
- Nefropatía endémica de los Balcanes - Toxicidad por Aristolochia

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PIELONEFRITIS AGUDA

A la nefritis tubulointersticial (NTI) aguda se le llama también pielonefritis cuando hay compromiso del sistema colector y del parénquima por el proceso inflamatorio. Es una infección casi siempre bacteriana. En un 5% de casos la infección llega al riñón por vía hematógena de focos en tracto respiratorio, piel u otros sitios, siendo algunos de los patógenos más frecuentes: Stafilococus aureus, Pseudomonas o Salmonella. En inmunocomprometidos podemos encontrar Cándida, Aspergillus u otros hongos.

La incidencia de pielonefritis es más alta en mujeres, pero hay variación con la edad: en neonatos hay una levemente mayor frecuencia en hombres debido a malformaciones congénitas, y en mayores de 50 años incrementa de nuevo la frecuencia en hombres en relación con obstrucción de origen prostático. Las infecciones ascendentes se suelen asociar a alteraciones obstructivas de vías urinarias, reflujo, instrumentación del tracto urinario, diabetes, embarazo, etcétera. Los microorganismos más comunes provienen del tracto gastrointestinal: E. coli, S. saprophyticus, Klebsiella, Proteus, Serratia y Pseudomonas.

Los síntomas clásicos son fiebre, dolor lumbar y disuria. En el cultivo de orina se detectan más de 100.000 unidades formadoras de colonias en más del 80% de pacientes.

Cuando se debe a infección ascendente hay acúmulos de polimorfos en la luz de túbulos, invasión de éstos al epitelio y extensión al intersticio con una variable destrucción de túbulos; los glomérulos y vasos están relativamente conservados. Los túbulos pueden verse dilatados. Suelen evidenciarse amplias zonas con compromiso inflamatorio que alternan con zonas respetadas. Pueden evidenciarse zonas de franca abscedación y necrosis (Figura 1). La diseminación hematógena produce pequeños abscesos corticales sin un compromiso medular significativo, contrario a la extensión ascendente de la infección; estos abscesos de origen hematógeno suelen ser glomerulocéntricos, con poco compromiso tubular (Figura 2). En el infiltrado inflamatorio se detecta también un número variable de linfocitos, células plasmáticas, macrófagos y, a veces, eosinófilos, en ocasiones siendo tan prominentes que puede hacer plantearse una inflamación asociada con medicamentos.

Figura 1. Nefritis intersticial aguda: hay acúmulos densos de polimorfos que destruyen túbulos y expanden el intersticio formando un verdadero microabsceso. Paciente con reflujo, infección de vías urinarias y síntomas generales. Debido al compromiso del sistema pielocalicial también se le suele llamar: pielonefritis aguda. (H&E, X400).

Figura 2. La nefritis intersticial aguda de orígen hematógeno suele comprometer áreas corticales, con acúmulos de polimorfos y menor compromisos tubular; el infiltrado inflamatorio agudo tiende a ser glomerulocéntrico. Paciente trasplantada renal con disfunción del injerto, fiebre y bacteremia detectada en dos de tres cultivos consecutivos; la biopsia renal sólo demostró el compromiso inflamatorio intersticial con predominio de polimorfos. La función renal mejoró completamente luego de 10 días de tratamiento antibiótico. (H&E, X400).

En las infecciones virales hay infiltrado inflamatorio mononuclear; si la infección es producida por Hantavirus o adenovirus puede haber hemorragia del parénquima. En infecciones por citomegalovirus y poliomavirus se verán las inclusiones características (ver infección por poliomavirus y citomegalovirus en la sección de patología del trasplante renal).

La inmunofluorescencia y la microscopía electrónica no muestran hallazgos específicos y no suelen ser muy útiles para el diagnóstico.

Con algunas tinciones especiales para bacterias puede verse el microorganismo, pero, en las muestras de estudio histológico no es fácil detectarlos y menos aun clasificarlos.

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PIELONEFRITIS CRÓNICA

El término pielonefritis crónica se utiliza, de una manera más generalizada, para designar las lesiones crónicas producidas por infecciones del parénquima (NTI infecciosa crónica), sin embargo, algunos han utilizado este término de una manera más indiscriminada, designando con él algunas NTI crónicas de causas no infecciosas. Aquí, al igual que en la mayoría de textos actuales, usaremos este término sólo para la NTI crónica infecciosa.

Se ha dividido, de acuerdo con mecanismos fisiopatogénicos, en dos tipos: obstructiva (debida a obstrucción del tracto urinario) y no obstructiva: nefropatía por reflujo.

La pielonefritis crónica puede afectar a personas de cualquier edad y es más común en mujeres. En muchos pacientes hay historia de infecciones urinarias a repetición, sin embargo, en otros no. Puede presentarse como alteración de la función sin historia previa de enfermedad renal. En algunos pacientes hay hipertensión, este hallazgo puede relacionarse con daño renal importante y peor pronóstico. En el uroanálisis podemos detectar proteinuria y, a veces, leucocitos. No hay un tratamiento específico y los esfuerzos deben dirigirse a su prevención cuando hay factores predisponentes.

Los riñones tienen una superficie irregular, con depresiones y aspecto granular (figura 3); la corteza puede diferenciarse poco de la médula. En la pielonefritis no obstructiva el compromiso puede se focal, dejando áreas amplias de parénquima conservado. Las cavidades caliciales suelen estar dilatadas y el parénquima adelagazado en ambos tipos de pielonefritis, pero esta dilatación y adelgazamiento es más prominente en la obstructiva, en ocasiones dando un aspecto multiquístico; es muy importante determinar, macroscópicamente, que estas cavidades son comunicantes entre sí y con la pelvis renal (hidronefrosis) para diferenciarla de una verdadera enfermedad multiquística. Cuando el adelgazamiento y pérdida del parénquima es prominente decimos que hay atrofia renal.

Microscópicamente se caracteriza por fibrosis intersticial con infiltrado inflamatorio, linfocitos y células plasmáticas, y atrofia tubular (Figura 4). Cambios similares a estos pueden ser causados por nefropatía hipertensiva, glomerulopatías crónicas, nefropatía diabética y muchas otras alteraciones. Por esta razón, para diagnosticar pielonefritis crónica debemos estudiar muy bien todos los compartimentos renales, evaluar las papilas, pelvis y calices renales y correlacionar con los datos clínicos e imaginológicos.

Figura 3. Pielonefritis crónica, aspecto macroscópico de la superficie renal externa de un riñón decapsulado; observe la nodularidad y las zonas deprimidas que corresponden a amplias cicatrices.

Figura 4. Pielonefritis crónica en una paciente con reflujo vesicoureteral congénito (nefrectomía). Note las áreas de fibrosis intersticial y periglomerular acompañadas de infiltrado inflamatorio mononuclear. Aún se conservan áreas con túbulos sin atrofia. Las lesiones son focales. En estados avanzados el aspecto histológico es similar al de la pielonefritis crónica obstructiva. (H&E, X400).

Las lesiones son focales en su distribución; los túbulos están colapsados o dilatados y con cilíndros de aspecto coloide dando un aspecto similar al de los foliculos de la glándula tiroides: tiroidización. Estos cilíndros contienen proteína de secresión tubular: de Tamm-Horsfall. En casos de obstrucción o reflujo puede haber salida de esta proteína al intersticio, identificándose como un material muy positivo con el PAS. En ocasiones hay polimorfos dispersos o en acúmulos. Los túbulos atróficos presentan engrosamiento de su membrana basal. Las arterias muestran cambios crónicos inespecíficos: engrosamiento de su media y fibrosis intimal.

Los glomérulos suelen verse afectados en estadios avanzados del proceso al perder sus túbulos; algunos pueden verse normales, otros globalmente esclerosados; algunos con un penacho retraído; es común ver la cápsula de Bowman engrosada y fibrosis periglomerular. En nefropatía por reflujo es frecuente encontrar glomérulos con esclerosis segmentaria, a veces en tal extensión que puede hacer pensar en una glomeruloesclerosis focal y segmentaria (como glomerulopatía primaria).

No hay hallazgos característicos en la inmunofluorescencia ni en la microscopía electrónica. La presencia de depósitos significativos de Igs o complemento en glomérulos sugiere una glomerulonefritis primaria.

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PIELONEFRITIS XANTOGRANULOMATOSA

Es un tipo de pielonefritis crónica caracterizada por inflamación granulomatosa con prominente infiltrado de macrófagos cargados con lípidos. Se asocia con mucha frecuencia a obstrucción y cálculos. No se entiende completamente su patogénesis, pero, son muy importantes en su desarrollo la infección bacteriana, principalmente E. coli, y la obstrucción urinaria. Otros gérmenes relacionados con la enfermedad han sido Proteus, Klebsiella, Pseudomonas y Stafilococus aureus.

Los síntomas más frecuentes son dolor, malestar, pérdida de peso y fiebre. La mayoría de pacientes tiene una historia de cálculos, diabetes u obstrucción del tracto urinario. Suele ser unilateral y no suele asociarse con falla renal. En algunos casos se palpa masa o ésta puede identificarse por estudios de imagen. Macroscópicamente puede hacer pensar en carcinomas (y, en algunos casos, microscópicamente).

El riñón está aumentado de tamaño y adherido a la grasa perirrenal, con cápsula engrosada, hay dilatación de cavidades pielocaliciales y suelen estar ocupadas por material purulento y cálculos. Se evidencian áreas amarillas, blandas o friables. Puede haber abscesos en el parénquima. Algunas veces la lesión es focal. [Ver varias imágenes macro (link)] [Otra imagen macroscópica en la que simula una neoplasia (link)]

Microscópicamente las áreas amarillas están formadas por acúmulos de macrófagos grandes, con citoplasma ocupado por lípidos, con aspecto espumoso ("foam cells"), mezclados con macrófagos más pequeños, linfocitos, células plasmáticas y polimorfos. Pueden verse células gigantes multinucleadas. También se ven zonas de necrosis y calcificaciones. En otras áreas del parénquima hay inflamación, fibrosis intersticial y atrofia tubular. La cápsula renal está fibrótica y adherida a la grasa perirrenal. [Imagen microscópica (link)]

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MALACOPLAQUIA

Es una enfermedad más frecuentemente encontrada en la vejiga urinaria, pero algunas veces se encuentra en la pelvis renal y, más raras veces, en el parénquima. Se encuentra más frecuentemente en mujeres, afectando, más a menudo, personas en su quinta década de la vida. Es unilateral en la mayoría de casos, no se asocia con cálculos, pero sí con infecciones de vías urinarias.

Se considera que el primer caso humano reconocido, del que se tenga información, fue visto por el profesor alemán D. von Hansemann en 1901. El profesor von Hansemann entonces habló con su asistente, el Dr Gutmann, y le suministró detalles del caso; éste fue estudiado de una manera conjunta con el Dr. Michaelis, un experto bioquímico. Sin saber como sería escrita la historia, von Hansemann publicó su artículo en 1903: von Hansemann D. Über Malakoplakie der Harnblase. Virch Arch Path Anat 1903; 173: 302–8, un año después de que Michaelis y Gutmann describieran el primer caso en humanos: Michaelis L, Gutmann C. Ueber Einschlüsse in Blasentumoren. Ztschr Klin Med 1902; 47: 208–15. (Dasgupta P, Womack C, Turner AG, Blackford HN. Malacoplakia: von Hansemann's disease. BJU Int. 1999;84(4):464-9. [PubMed link])

El término malacoplaquia (en literatura inglesa algunos autores escriben "malakoplakia" y otros "malacoplakia") fue introducido por von Hansemann en 1903 y es derivado de las palabras griegas malakos (blando) y plakos (placa).

La enfermedad podría ser el resultado de un defecto en la capacidad bactericida de los macrófagos. Aproximadamente la mitad de pacientes presenta alteraciones del sistema inmune: hipogamaglobulinemia, terapia inmunosupresora, artritis reumatoidea, SIDA, etcétera.

Los síntomas más frecuentes son fiebre y dolor en el flanco. Puede encontrarse piuria, proteinuria y hematuria. Como en la pielonefritis xantogranulomatosa, puede identificarse una masa que haga pensar en carcinoma.

En el riñón hay compromiso extenso o focal, con áreas amarillas o de color marrón bajo el epitelio pielocalicial o bajo la cápsula y, a veces, profundas en el parénquima.

Microscópicamente las lesiones consisten en acúmulos de macrófagos espumosos con citoplasma granular, eosinófilo, amplio, conocidos como células de von Hansemann. Hay gránulos e inclusiones citoplasmáticas (de 4 a 10 micras); estas inclusiones son intensamente PAS positivas, hematoxilínicas y resaltan con la tinción de Von Kossa para calcio. Estas estructuras se conocen como cuerpos de Michaelis-Gutmann (Figuras 5 y 6). Pueden aparecer laminados y también se identifican en el intersticio (extracelulares). En el resto del parénquima hay cambios inespecíficos. [Varias imágenes de malacoplaquia en vejiga, colon y pulmón (link)] [Dos microfotografías de lesiones en pulmón (link)] [Imagen de malacoplaquia en próstata (link)]

Figura 5. Acúmulos de células grandes con citoplasma eosinofílico amplio, granular: células de von Hansemann. En el citoplasma de muchos de estos histiocitos hay inclusiones basofílicas de tamaño variable: cuerpos de Michaelis-Gutmann, patognomónicos de malacoplaquia. (H&E, izquierda, X400; derecha, X1.000)

Figura 6. Histiocitos con múltiples cuerpos de Michaelis-Gutmann; éstos són basófilos, de tamaño variable, usualmente entre 1 y 10 micras, en muchos puede evidenciarse un centro denso y aspecto en diana (flechas verdes); en otros sólo se ve un color basófilo homogéneo (flechas azules). En algunas células hay varias inclusiones (flecha roja). Ocasionalemnte pueden identificarse cuerpos de Michaelis-Gutmann extracelulares. (H&E, ambas X400).

Por microscopía electrónica, las inclusiones tienen estructura cristalina, con un cuerpo denso central, halo intermedio y un anillo laminado periférico. Puede haber material que recuerda restos bacterianos en el centro de la inclusión (Kern WF, Silva GF, et al, Atlas of Renal Pathology. W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1999, p. 147).

Hay una enfermedad denominada Nefritis intersticial megalocítica, caracterizada clínica y morfológicamente por altearciones similares a las de la malacoplaquia, pero en la que no se identifican cuerpos de Michaelis-Gutmann. No se sabe si se trata de otra enfermedad o es sólo una diferencia morfológica de la misma.

[Revisión del tema e imágenes en eMedicine© (link)]
[Ver el Caso 35 de nuestra Serie de Casos] [Ver el Caso 106 de nuestra Serie de Casos] [Ver al Caso 129 de nuestra Serie de Casos]

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NEFRITIS INTERSTICIAL AGUDA ASOCIADA A MEDICAMENTOS

Los medicamentos son la causa más común de nefritis intersticial (NI). La lista de ellos que pueden producir NI crece constantemente. Los más comúnes incluyen: antibióticos (penicilinas, cefalosporinas, sulfonamidas, tetraciclinas, vancomicina, ciprofloxacina...); anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) (ácido acetil salicílico, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, sulindac, ácido mefenámico...); diuréticos (tiazidas, furosemida, triamtereno, clortalidona); y otros (acetaminofén, captopril, cimetidina, ranitidina, fenobarbital, fenitoina, litio, interferón, aciclovir, ciclosporina...).

Hay varios mecanismos relacionados con la NI. La inhibición de la síntesis de prostaglandinas por los AINEs puede alterar la distribución del flujo sanguíneo renal; muchos casos se relacionan con reacciones alérgicas; en otros casos se demuestran depósitos de inmunoglobulinas en la membrana basal de los túbulos (MBT), lo cual podría deberse a unión del medicamento con la MBT y posterior fijación de un anticuerpo contra este medicamento.

La característica clínica fundamental es la insuficiencia renal. En los casos de NI aguda el comienzo es abrupto y suele detectarse uno o varios medicamentos utilizados antes del episodio. En los casos de NI crónica el cuadro clínico es insidioso. En algunos casos hay fiebre y malestar; en otros dolor (quizá por distensión de la cápsula renal como consecuencia de la inflamación y el edema); en algunos casos de NI aguda hay oliguria; puede detectarse glucosuria, aminoaciduria, fosfaturia, acidosis renal y pérdida de sodio o potasio como consecuencia de la lesión tubular. Hay proteinuria, a veces en rango nefrótico. En reacciones de hipersensibilidad a medicamentos muy pocos pacientes manifiestan síntomas sistémicos como fiebre y alteraciones cutáneas; alrededor de la mitad presentará algún grado de eosinofilia; algunas veces se detectan eosinófilos en orina, pero no es específico de las reacciones de hipersensibilidad.

Microscópicamente el intersticio aparece ensanchado por edema (NI aguda) infiltrado inflamatorio mononuclear o fibrosis (en NI crónica). La característica de NI crónica es la fibrosis. El edema se ve más laxo, pálido y fibrilar que el aspecto de la fibrosis: más sólido y de coloración más intensa con la H&E o con el tricrómico (azul o verde). Las células inflamatorias son predominantemente linfocitos y plasmáticas, con eosinófilos en la mayoría de casos (no todos); pueden encontrarse, también, macrófagos, neutrófilos y células gigantes multinucleadas; en algunos casos hay formación de granulomas no caseificantes. El infiltrado es, en muchos casos, característicamente focal y más prominente en la unión corticomedular, a menudo rodeando túbulos individuales. Podemos ver acúmulos de eosinófilos, pero si hay microabscesos de neutrófilos debemos pensar en una causa infecciosa.

Los túbulos presentan lesiones muy variables que pueden ser focales. En ocasiones hay franca necrosis tubular y en otras sólo se ve atenuación o pérdida del borde en cepillo (mejor notado con el PAS). Las células pueden verse más basofílicas, descamando en la luz del túbulo o formando cilíndros celulares. También encontraremos, en algunos casos, cambios regenerativos: mitosis, núcleos grandes con nucléolos prominentes y binucleación. Podemos ver infiltración de linfocitos o neutrófilos en el epitelio tubular: tubulitis. Puede también identificarse ruptura y aspecto laminado de la MBT.

Los glomérulos y vasos aparecen típicamente normales en la NI aguda. En la crónica habrá glomeruloesclerosis y angioesclerosis en una extensión variable de acuerdo al daño tubulointersticial.

Por inmunofluorescencia no suele haber depósitos inmunes y se detecta fibrina o fibrinógeno en el intersticio. En algunos pocos casos se detecta tinción lineal (a veces granular) para IgG y C3 en basales tubulares, principalmente en NI asociada con meticilina, penicilinas y cefalosporinas. Por microscopía electrónica no se detectan hallazgos específicos; en algunas ocasiones hay depósitos electrón-densos en la MBT.

Ver el Caso 59 y Caso 68 de nuestra serie de casos.

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Se ha descrito un síndrome de NI asociada con uveitis: Síndrome TINU (Tubulo- Intersticial Nephritis and Uveitis). Ocurre en niños y adultos y es más común en mujeres. Se desconoce la causa pero se relaciona con un mecanismo inmunológico. El cuadro histológico muestra inflamación intersticial por linfocitos, células plasmáticas, monocitos, neutrófilos y ocasionales eosinófilos. Pueden haber granulomas. Hay necrosis y regeneración tubular. No hay lesiones glomerulares o vasculares. La inmunofluorescencia es negativa. El tratamiento se hace con esteroides y el pronóstico es favorable (Goda C, et al, Am J Ophthalmol 200;140:637 PubMed link; Sessa A, et al, J Nephrol 2000;13:377 PubMed link; Hinkle DM, Foster CS. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome. Int Ophthalmol Clin. 2008;48(2):9-13. [PubMed link]).

Otro síndrome descrito es el de NI y uveitis asociadas con granulomas en la médula ósea, hipergamaglobulinemia y eritrosedimentación aumentada, se le conoce como síndrome de Dobrin (Kern WF, Silva GF, et al, Atlas of Renal Pathology. W. B. Saunders Company, Philadelphia, 1999, p. 139).

Ver un caso muy interesante con una discusión amplia: Neilson EG, Farris AB. Case 21-2009 — A 61-Year-Old Woman with Abdominal Pain, Weight Loss, and Renal Failure. N Eng J Med 2009;361:179-187. [Enlace al caso en NEJM].

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NECROSIS PAPILAR

Ocurre por tres causas principales: Consumo de analgésicos por largo tiempo; pielonefritis aguda, especialmente en diabéticos o pacientes con obstrucción del tracto urinario; y en anemia de células falciformes. Otras causas pueden ser infecciones, enfermedad renovascular y rechazo del injerto. La isquemia parece ser un factor clave en su desarrollo. Los analgésicos más relacionados con necrosis papilar han sido fenacetina, acetaminofén, ácido acetil salicílico, cafeína y codeína; ocurre en casos de consumo combinado de varios, prolongado y en altas dosis. La nefropatía por analgésicos ha sido asociada, además, con carcinoma urotelial, especialmente en fumadores. La clínica es muy variable, pero suele haber falla renal de inicio y progresión insidiosa.

Puede ser uni o bilateral. Macroscópicamente los riñones muestran papilas amarillas, friables y rodeadas por un borde hiperhémico. Las papilas necróticas pueden verse firmes, escleróticas y retraídas, o pueden caer en la pelvis y mostrar un lecho cóncavo. En nefropatía por analgésicos el compromiso es bilateral y en todas las papilas, aunque aparecen en diferentes estadios de evolución. En casos de consumo abundante de fenacetina puede verse un color amarillo o café en la mucosa de pelvis o en las pirámides.

Microscopicamente se observa necrosis isquémica y neutrófilos rodeando estas zonas. En nefropatía por analgésicos hay engrosamiento de las membranas basales capilares en la mucosa urinaria, capilares peritubulares y asa ascendente de Henle. Hay mayor compromiso en la parte profunda de la médula y se ven más conservadas las partes periféricas de las pirámides que reciben flujo sanguíneo de las columnas de Bertin. Las zonas con necrosis y desprendimiento de tejido medular se recubren con epitelio de conductos colectores.

Tampoco hay hallazgos específicos por inmunofluorescencia o microscopía electrónica.

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Ocasionalmente hay compromiso renal por sarcoidosis que debe diferenciarse de infecciones granulomatosas como tuberculosis o infecciones por hongos. La granulomatosis de Wegener pocas veces da granulomas en el riñón.

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NEFRITIS INTERSTICIAL POR ARISTOLOCHIA (Y NEFROPATÍA ENDÉMICA DE LOS BALCANES)

Desde los años cincuenta se ha descrito una nefropatía endémica en Croacia, Bosnia, Serbia, Bulgaria y Rumania: nefropatía endémica de los balcanes. Se especuló mucho durante varias décadas acerca de su posible asociación con intoxicación crónica por metales pesados, sílice, toxinas de hongos y otras toxinas de plantas, virus y deficiencias dietarias. Actualmente, muchos trabajos han demostrado la asociación con la planta Aristolochia (en los balcanes específicamente la especie clematitis) que de alguna manera contamina otras plantas, como el trigo del que preparan harina para el pan; hay una revisión reciente, buena y bien ilustrada en Hranjec T, et al, Croat Med J. 2005;46:699 PubMed link / Free full text

Otra buena revisión: Bamias G, Boletis J. Balkan Nephropathy: Evolution of Our Knowledge. Am J Kidney Dis 2008;52(3):606-616 [Free full text]

Otras especies de Aristolochia han sido asociadas con nefropatía tóxica en Europa (extensamente estudiada en Bélgica) y Asia. Es posible que ésta, u otras plantas, produzcan alteraciones similares en el continente americano. Esta enfermedad es llamada en algunos artículos "nefropatía por hierbas chinas" (de Jonge H, Vanrenterghem Y. Aristolochic acid: the common culprit of Chinese herbs nephropathy and Balkan endemic nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:39-41. [PubMed link]; Cosyns JP. Aristolochic acid and 'Chinese herbs nephropathy': a review of the evidence to date. Drug Saf. 2003;26:33-48. [PubMed link]; Debelle FD, Vanherweghem JL, Nortier JL. Aristolochic acid nephropathy: A worldwide problem. Kidney Int. 2008 74:158-159 [PubMed link])

La presentación clínica se relaciona principalmente con insuficiencia renal crónica de lenta instauración; a veces son personas relativamente sanas que comienzan a sentirse mal y al consultar a su médico se documenta la falla renal. Hay síntomas generales inespecíficos.

La nefropatía descrita en estos pacientes es predominantemente intersticial. Hay extensa fibrosis intersticial que, al menos inicialmente, se asocia con infiltrado inflamatorio mononuclear. Al avanzar el proceso se disminuye el infiltrado inflamatorio y la fibrosis se torna difusa, con atrofia tubular también severa. En estas biopsias llama la atención lo bien preservados que se ven los glomérulos hasta estados avanzados del proceso.

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NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL MEDIADA POR MECANISMOS INMUNES

La NTI puede ser secundaria a enfermedad anti-MBG, a lupus, síndrome de Sjögren y otras enfermedades con formación de complejos inmunes. Los cambios histológicos son inespecíficos y suelen acompañarse, variablemente, de depósitos inmunes intersticiales y en basales tubulares.

NTI con anticuerpos anti-membrana basal tubular (MBT): Es una enfermedad con depósitos de IgG y complemento en la MBT, con disposición lineal, presencia de anticuerpos anti-MBT en el suero y presencia de infiltrado intersticial mononuclear y de neutrófilos. Los glomérulos no presentan lesiones. Se suele presentar con daño renal severo y falla renal, en algunos casos aguda y en otros crónica. Hay muy pocos casos en la literatura. La inmunofluorescencia puede demostrar depósitos inmunes lineales en las MB tubulares.

También se describe una NTI primaria mediada por células T, muchos de estos casos asociados con uveitis (síndromes de TINU y de Dobrin, vistos en párrafos anteriores).

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NECROSIS TUBULAR AGUDA

La necrosis tubular aguda (NTA) produce falla renal aguda. En casos de pérdida rápida de la función es frecuente que se tome biopsia renal, por lo que en muchas ocasiones nos encontramos con estos casos en laboratorios de patología renal. La NTA se produce por dos causas principales: isquemia y toxicidad. En muchos casos no hay una verdadera necrosis de túbulos, sino, alteraciones de la función epitelial con los consiguientes cambios hidroelectrolitos y reacción del epitelio tratando de reparar la lesión.

Necrosis tubular aguda isquémica

Es una de las causas más frecuentes de insuficiencia renal aguda. Puede verse en una gran variedad de condiciones que disminuyen la perfusión renal; muchas asociadas con hipovolemia. Entre las causas más frecuentes de NTA isquémica están: complicaciones quirúrgicas, trauma o quemaduras extensas, pancreatitis, reacciones hemolíticas por transfusiones, sepsis, complicaciones obstétricas y rabdomiolisis. La histología es similar en cualquiera de estas causas.

En muchos de los casos hay oliguria, pero en otros habrá falla renal no oligúrica. Hay pérdida de la capacidad para concentrar la orina y ésta contiene una alta concentración de sodio. En muchos de los casos se encuentra una causa precipitante que precede unos días el inicio de la falla renal. Hay elevación del BUN y la creatinina, proteinuria (usualmente no selectiva), cilíndros hialinos y granulares, orina poco concentrada y una alta fracción excretada de sodio; no suele haber hematuria.

Los riñones están aumentados de tamaño y pálidos, hay ensanchamiento de la corteza, congestión de la médula y aumento de la diferenciación cortico-medular.

Túbulos: hay pérdida de algunas células con descamación a la luz, dejando algunos denudados o con disminución de células; los túbulos aperecen dilatados, con epitelio aplanado (Figuras 7, 8 y 9). En túbulos proximales se atenúa o pierde el borde en cepillo (PAS positivo), adoptando un patrón similar al de los túbulos distales: distalización. Hay formación de pequeñas burbujas en el borde luminal de las células ("blebbing") que se desprenden a la luz (Figura 10). La lesión tubular se produce en parches y los segmentos más comprometidos suelen ser la última porción del túbulo proximal (S3) y la porción gruesa ascendente del asa de Henle. En los túbulos distales se aplana el epitelio y se dilata la luz. Hay cilíndros granulares, celulares y/o hialinos en túbulos distales, algunos con pigmento (café brillante). También podemos ver leucocitos en la luz de túbulos. En el intersticio peritubular podemos ver un leve infiltrado inflamatorio o aun granulomas.

Figura 7. Necrosis tubular aguda con dilatación de túbulos, aplanamiento del epitelio, pérdida del borde en cepillo en túbulos proximales y descamación de células en algunos túbulos. (Tricrómico de Masson, X300).

Figura 8. Severa necrosis tubular aguda en la que se observan masas de células que "caen" a la luz de túbulos, denudación completa de algunos de ellos y casi taponamiento de sus luces. Biopsia de riñón trasplantado hace una semana, proveniente de donante en asistolia; los injertos provenientes de este tipo de donantes suelen presentar NTA severa, como este caso, sin embargo, luego de su recuperación, dos o tres semanas más tarde, suelen tener un excelente pronóstico. (Caso del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, España, con autorización de la Dra. Julia Blanco). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 9. Otro caso con severa NTA en un receptor de trasplante renal proveniente de donante en asistolia. Observe la masa amorfa, granular, con detritus celulares y material proteináceo que llena algunos túbulos. A pesar de la severidad del cuadro, estos pacientes recuperan su función sin daño crónico residual. NTA así de severa se ve muy raras veces en riñones nativos, pero, es algo más frecuente en receptores de donantes en muerte cerebral con períodos prolongados de isquemia fria o con problemas de preservación del órgano. (Caso del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, España, con autorización de la Dra. Julia Blanco). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 10. Túbulos con lesiones iniciales de NTA. Hay proyecciones de fragmentos de citoplasma hacia la luz de túbulos y desprendimiento de algunas de estas microvesículas ("blebbing"); el borde en cepillo se ha perdido y se ven algunas células libres en la luz (flecha). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 11. Cambios regenerativos en un paciente con necrosis tubular aguda. Note que la mayoría de células tubulares en esta microfotografía presentan alta relación núcleo/citoplasma, núcleos grandes, con nucléolos prominentes que indican actividad sintética celular y una mitosis (flecha). Estos cambios marcan la respuesta favorable del epitelio hacia la recuperación. La NTA es una lesión que, si no se asocia a períodos prolongados de agresión o daño de basales tubulares, es completamente reversible. (Caso del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, España, con autorización de la Dra. Julia Blanco). (Tricrómico de Masson, X400).

En los vasos peritubulares rectos de la médula externa podemos ver abundantes células nucleadas intracapilares; se cree que son precursores hematopoyéticos provenientes de médula ósea; en fases más iniciales pueden ser linfocitios. No está muy claro el mecanismo de esta acumulación de células intravasculares, pero cuando se presenta es una buena clave histológica para el diagnóstico de NTA (Jennette JC et al, Heptinstall's Pathology of the Kidney, 5º ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998, p. 877).

Los cambios más iniciales de la lesión tubular isquémica son la atenuación o pérdida del borde en cepillo en células tubulares proximales y, en algunos casos, vacuolización o edema citoplasmático. En casos de hemólisis o de daño muscular extenso (como en hipertermia maligna o quemaduras eléctricas) se observan cilíndros pigmentados de hemoglobina o de mioglobina (Figura 12). En algunos túbulos podemos ver gránulos de calcio intraluminales.

Figura 12. Biopsia de riñón de donante fallecida por hipertermia maligna. La luz de múltiples túbulos está ocupada por gránulos rojos de mioglobina (flechas). Ambos riñones se descartaron para trasplante. (Caso del Departamento de Anatomía Patológica del Hospital Clínico San Carlos de Madrid, España, con autorización de la Dra. Julia Blanco). (Tricrómico de Masson, X400).

Cuando comienzan los cambios regenerativos del epitelio, el citoplasma de las células epiteliales se torna basófilo, los núcleos se vuelven hipercromáticos, con aumento de tamaño y presencia de nucléolos; hay aumento de la relación núcleo/citoplasma y mitosis (Figura 11).

No hay cambios llamativos en glomérulos; a veces se ven exangües y contraídos, con expansión del espacio urinario. El epitelio parietal de la cápsula de Bowman puede hacerse cúbico: Tubularización del epitelio parietal.

No hay alteraciones inmunopatológicas (IF). Con la microscopía electrónica se hace más evidente la pérdida del borde en cepillo, hay simplificación de las interdigitaciones laterales entre las células y la membrana celular apical muestra pequeñas proyecciones con aspecto de burbujas hacia la luz ("blebbing"), algunas de las cuales se desprenden; en muchos casos se ven también con microscopía de luz convencional. Hay vacuolización citoplasmática, cambios mitocondriales e inclusiones que probablemente representan lipofuscina; algunas células aparecen apoptóticas. En casos de NTA inicial difícil de diagnósticar por histología, la ultraestructura es muy útil en el diagnóstico definitivo.

Necrosis tubular aguda tóxica

Puede ser causada por envenenamiento con metales pesados, como mercurio o arsenicales, o por compuestos orgánicos como tetracloruro de carbón. Sin embargo, la mayoría de casos en la actualidad se deben a antibióticos aminoglucósidos, anti-neoplásicos como cisplatino y algunas sustancias provenientes de hierbas comercializadas como "productos naturales". En el daño tubular tóxico las lesiones epiteliales son más evidentes histológicamente que en la lesión isquémica y las segmentos comprometidos son más extensos en el túbulo proximal u otras partes de la nefrona, de acuerdo con el tipo de tóxico.

El cuadro clínico es similar al de la NTA isquémica, con inicio súbito de falla renal; en casos de exposición industrial puede haber un inicio insidioso.

Histológicamente hay extensa necrosis epitelial que tiende a comprometer toda la nefrona de una manera más uniforme. El túbulo proximal es el más afectado, con denudación de la basal y luz ocupada por múltiples detritus celulares. Puede verse calcificación de este material necrótico intratubular muy rápidamente (a veces en 1 ó 2 días). Los cambios regenerativos se hacen también más evidentes, el epitelio es inicialmente plano y progresivamente aumenta su altura, con cambios nucleares y mitosis. Algunas toxinas dan alteraciones microscópicas diferentes de otras de acuerdo a su mecanismo de lesión. [Imagen de NTA en envenenamiento con etilen glicol (link)]

En casos de toxicidad aguda por plomo pueden identificarse inclusiones intranucleares oscuras: cuerpos densos de complejos de plomo y metalotianida. En nefrotoxicidad por glicol se observan depósitos de oxalato. En nefrotoxicidad por aminoglucosidos hay cuerpos mieloides lisosomales (microscopía electrónica).

En exposición crónica a plomo, mercurio, cadmio, platino, oro, litio, plata, hierro y cobre se desarrolla una nefritis intersticial crónica inespecífica; hay daño tubular proximal y cuerpos de inclusión intranuclear de complejos metal-metalotianidas, sintetizadas por las células tubulares. El mecanismo se relaciona con filtración y posterior reabsorción y acumulación en la célula epitelial.

En la nefropatía por Indinavir hay formación de cristales de este medicamento que se filtra y excreta en la orina. Deshidratación, pH elevado, altos niveles del medicamento e interacciones medicamentosas pueden disminuir su solubilidad y aumentar la formación de cristales. El indinavir es un inhibidor de proteasas usado en infección por HIV-1. Puede producir una necrosis tubular aguda con cristaluria. Los cristales obstruyen los túbulos y generan reacción inflamatoria peritubular; tienen forma de aguja y forman acúmulos intratubulares irregulares (Reilly RF, et al, Am J Kidney Dis 2001;38:E23 PubMed link; Herman JS, et al, J Antimicrob Chemother 2001;48:355-60 PubMed link / Free full text).

La NTA de causa isquémica o tóxica es un proceso completamente reversible; el pronóstico está más supeditado al compromiso de otros órganos o a complicaciones extrarrenales. Si la lesión tubular persiste por más de un mes la posibilidad de daño renal crónico y menor recuperación de la función aumentan.

En pacientes trasplantados renales, receptores de donantes en asistolia, se suelen ver necrosis muy severas y masivas del epitelio tubular, con marcados cambios regenerativos que comienzan poco después del trasplante. Este cuadro es muy severo, pero muy característico para quienes han evaluado biopsias de este tipo de injertos. A veces, los cambios regenerativos hacen pensar en cambios citopáticos virales. NTA tan severa puede observarse en otros tipos de pacientes y en injertos de donantes en muerte cerebral con períodos de isquemia muy prolongados.

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OTROS CAMBIOS TUBULARES

Cambio hidrópico

También llamado nefrosis osmótica. Se observa en pacientes que han recibido soluciones hipertónicas como sucrosa, manitol o dextrán, para tratamiento de edema cerebral o presión intracraneal aumentada, o para expandir volumen. No suele asociarse con alteraciones de la función renal. En algunos casos de pacientes con falla cardíaca o hepática e infecciones sistémicas puede encontrarse este cambio y algunos consideran que puede ser un cambio inicial de una lesión hipóxica o tóxica.

Se ven los túbulos pálidos y el citoplasma de las células tubulares con aspecto claro, vacuolas mal definidas y borde en cepillo conservado. Los cambios son más prominentes en el túbulo proximal y, en fases más iniciales, comprometen la porción recta (S3). El cambio, experimentalmente, resulta de la dilatación de lisosomoas (Figura 13) (Dickenmann M, Oettl T, Mihatsch MJ. Osmotic Nephrosis: Acute Kidney Injury With Accumulation of Proximal Tubular Lysosomes Due to Administration of Exogenous Solutes. Am J Kidney Dis 2008 Mar;51(3);491-503. [PubMed link])

Figura 13. Túbulos proximales con citoplasma vacuolado, atenuación del borde en cepilllo y conservación de las cracterísticas nucleares, sin denudación del epitelio ni descamación de células. Este cambio suele asociarse con suministro de soluciones hiopertónicas, pero también podemos verlo en fases iniciales de una NTA. (Tricrómico de Masson, X400).

Cambio hialino o formación de gotas hialinas

Es la acumulación de gotas eosinofílicas, positivas con el PAS y la plata-metenamina, que llenan y expanden el citoplasma de células tubulares. Varian en tamaño y se observan más frecuentemente en túbulos proximales, aunque también pueden verse en otras porciones del túbulo y en podocitos. Se deben a reabsorción proteica. Estas gotas pueden ser positivas, por inmunofluorescencia, para muchos tipos de proteínas, incluyendo albumina, complemento y otras. Su presencia no indica alteración de la función tubular y, por el contrario, es un indicador de reabsorción tubular normal (Figura 14).

Figura 14. La formación de gotitas hialinas es un hallazgo muy común en pacientes con algún grado de proteinuria. En muchos casos de síndrome nefrótico son prominentes y pueden ser positivas para inmunoglobulinas en al inmunofluorescencia. este hallazgo indica una función tubular adecuada. Las gotitas se ven mejor con el PAS y con la plata-metenamina. (Tricrómico de Masson, X400).

Cambio graso

Normalmente el riñón contiene un 2,3% de su peso como lípidos, principalmente en la médula. En pacientes con proteinuria o síndrome nefrótico, las células tubulares reabsorben lípido y éste se puede acumular en su citoplasma dándoles un aspecto vacuolado. Estas células se observan en el sedimento urinario como cuerpos grasos ovales. Cuando las vacuolas son pequeñas la célula tiene un aspecto similar al del cambio hidrópico y para diferenciarlo deben hacerse tinciones para grasa, en tejido congelado.

Nefropatía (o nefrosis) hipocalémica

Es causada por hipocalemia crónica, de larga evolución, como en el caso de pacientes con abuso crónico de laxantes. Se observan vacuolas grandes en el citoplasma de las células de los túbulos contorneados proximales. Estas vacuolas no contienen proteínas, lípidos ni glucógeno. No se conoce completamente el mecanismo de su formación.

Nefrocalcinosis

Ver este tema en la discusión del Caso 60 de nuestra serie de casos.

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Bibliografía reciente

Nefritis tubulointersticiales

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Necrosis tubular aguda


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