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Cambios glomerulares mínimos, nefropatía IgM, nefropatía C1q, Nefropatía IgG y nefropatía mesangial C3

Enfermedad de Cambios Glomerulares Mínimos

El síndrome nefrótico asociado a cambios glomerulares mínimos (CGM) es una enfermedad de causa desconocida, que afecta predominantemente a niños, y en la que no hay alteraciones histológicas glomerulares evidenciables con la microscopía de luz convencional, o éstas son sutiles. Su diagnóstico se confirma por la demostración de pérdida (o borramiento o simplificación) de los procesos podocitarios (también se le conoce como fusión de procesos podocitarios). La inmunofluorescencia es típicamente negativa.

La enfermedad ha recibido varios nombres: nefropatía de cambios mínimos, nefrosis lipoidea, enfermedad de los procesos podocitarios, "enfermedad con hallazgos histopatológicos nulos" (una traducción aproximada de "nil disease"), enfermedad epitelial glomerular, etcétera. El término nefrosis lipoidea fue utilizado antes del uso generalizado de la biopsia renal y sugería una alteración en el metabolismo de los lípidos; la razón para usarlo fue que en estos pacientes se ven cuerpos grasos en la orina y cambio graso en algunas células tubulares en la autopsia.

Hay formas pimaria (idiopática) y secundaria de la enfermedad. Estas formas secundarias pueden ser el resultado de tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos, enfermedades linfoproliferativas (más frecuentemente enfermedad de Hodgkin) y reacciones alérgicas (como a picaduras de abeja).

Es difícil determinar la incidencia exacta de la enfermedad debido a que en niños con síndrome nefrótico no se suele hacer biopsia, a menos que no respondan a esteroides o que sea corticorresistente. Se calcula que 60% a 70% de los niños con síndrome nefrótico tendrán CGM. Es, por lo tanto, la causa más frecuente de síndrome nefrótico en este grupo etario. Es más frecuente en niños que en niñas: 2:1, y la edad promedio de presentación está entre los 3 y 4 años de edad; el 80% de los niños está por debajo de los 6 años. En adultos corresponde al 10-20% de pacientes con síndrome nefrótico y en esta edad no hay la clara predominancia masculina.

Contrario a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFyS), la enferemedad de CGM ocurre más frecuentemente en caucásicos que en afroamericanos.

El pronóstico es relativamente bueno, usualmente responden al tratamiento con corticosteroides con desaparición de las lesiones ultraestructurales. En adultos con síndrome nefrótico se debe hacer biopsia; en niños, sólo si son corticorresistentes, corticodependientes o hay hallazgos que hagan sospechar una enfermedad diferente.

La etiología de CGM es desconocida. Aunque no hay depósitos inmunes en los glomérulos de estos pacientes, se ha sospechado de un mecanismo inmune como causa de la enfermedad. En muchos niños la alteración está asociada a una historia de atopia, alergias alimentarias y reacciones de hipersensibilidad. Kark et al., en 1958, se refirieron a CGM como "asma de la nefrona". Se han descrito numerosas alteraciones de la inmunidad humoral y celular en los afectados por esta alteración. Hay muy poca evidencia de una respuesta humoral como causa, en cambio, recientemente ha recibido más atención la respuesta celular. La respuesta a esteroides y ciclofosfamida en la mayoría de estos pacientes es un fuerte indicio de que la inmunidad celular tiene un importante papel en la patogénesis. Probablemente linfoquinas secretadas por algún tipo de células T tengan capacidad para producir, directa o indirectamente, los cambios estructurales y funcionales característicos.

Tampoco está completamente claro cómo la alteración estructural en los podocitos lleva a la proteinuria. En algunos trabajos se ha encontrado reducción en la carga iónica de la pared capilar, lo que facilitraría el transporte de proteínas através de la barrera glomerular.

Un gran avance en el entendimiento del síndrome nefrótico idiopático, y por ende de CGM y de GEFyS, se produjo con el descubrimiento, en 1998, de la nefrina (NPHS1), el gen mutado en el síndrome nefrótico congénito de tipo finlandés; fue crucial para establecer que el podocito es el componente central de la barrera de filtración. Poco después se descubrió el gene mutado en el síndrome nefrótico corticorresistente de inicio temprano: NPHS2 que codifica otra proteína exclusiva del podocito: la podocina. In vivo sabemos que la nefrina esta ubicada en el diafragma de hendidura ("slit diafragma") e interactúa con podocina con una unión a la proteína asociada a CD2 (CD2AP). Esta última se conocía como una molécula ligada al citoesqueleto de células T. La podocina y nefrina se unen al citoesqueleto del podocito (proteínas transmembrana) y su disrupción no sólo afecta el diafragma de hendidura sino la integridad de todo el proceso podocitario. Aunque muy poco claro aún, la fisiopatogenia del síndrome nefrótico en CGM y GEFyS afecta este complejo, ya sea, como en algunos casos, por defectos genéticos en estas proteínas (hay ya muchos descritos) o por lesión secundaria a un(os) mediador(es) inmune(s) o no inmune(s). En el capitulo de GEFyS profundizaremos un poco más acerca de este complejo que forman el diafragma y los procesos podocitarios, claves para entender la enfermedad y centro actual de la investigación de primera línea en estas enfermedades. (Una buena revisón reciente en: Herve C, Dantal J. Possible new perspectives for our understanding of nephrotic syndrome recurrence. Nephrol Dial Transplant 21:10-13, 2006 [PubMed link / Free full text]. Otra muy buena revisión del tema: Tryggvason K, et al. Hereditary proteinuria syndromes and mechanisms of proteinuria. N Engl J Med. 2006 Mar 30;354(13):1387-401. [PubMed link] [Link to article in NEJM]).

Clinica: La principal manifestación es proteinuria, usualmente en rango nefrótico, con edema periorbitario. En muchos casos hay las otras manifestaciones del síndrome nefrótico, pero, pueden estar ausentes. Es inusual la hematuria y cuando se encuentra es microscópica. La proteinuria es selectiva, a diferencia de la proteinuaria en GEFyS y en GN membranosa (esto se determina por electroforesis de proteínas en orina, aunque pocas veces se utiliza esta prueba). Hay informes de casos de CGM con proteinuria muy leve y/o hematuria como únicos hallazgos, sin embargo no está claro si se trata de una "forma frustra" de la enfermedad o, como lo proponen algunos autores, "cambios glomerulares inespecíficos". No suele encontrarse alteración en la función renal.

Las manifestaciones clínicas en adultos son similares a las de los niños, sin embargo, hay una incidencia más alta de hipertensión, falla renal y proteinuria no selectiva.

La respuesta a esteroides es alta: más del 90% en niños. Muchos de estos pacientes presentan recaídas que, en general, responden también al tratamiento. Las recaídas tienden a desaparecer antes de llegar a la edad adulta. Los porcentajes de pacientes con remisión completa, recaídas, dependencia de esteroides y no respuesta al tratamiento son muy variables en la literatura. Alrededor del 5% continúa presentando recaídas en la edad aulta y menos del 3% llegan a falla renal a los 10 años del diagnóstico. En los pacientes cortico-resistentes, a menudo, se utilizan medicamentos citotóxicos como ciclofosfamida.

En adultos la respuesta a esteroides es menor: 60-90% de casos. Además, suele haber un mayor intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y la respuesta clínica.

En las formas secundarias el pronóstico depende de la condición subyacente. La enfermedad tiende a desaparecer al resolverse la causa asociada.

Entre los factores pronósticos adversos se han sugerido: frecuencia de recaídas, proteinuria no selectiva, alteración de la función renal e hipercelularidad mesangial.

Datos de laboratorio: Proteinuria selectiva: albumina y otras proteínas de bajo peso molecular. La presencia de proteínas de alto peso sugiere otro diagnóstico. Hematuria microscópica en 10-30%. BUN y creatinina usualmente normales. C3, C4 y otras pruebas que indiquen formación de complejos inmunes son normales.

Histopatología

Por definición no hay, o son mínimos, cambios histológicos glomerulares. Como en cualquier síndrome nefrótico pueden evidenciarse gotas de reabsorción proteíca en el citoplasma de podocitos y estas células puden aparecer prominentes. La celularidad es normal (Figura 1 y Figura 2). En algunos casos hay hipercelularidad mesangial leve; es muy discutido si este hallazgo se correlaciona con una menor respuesta a esteroides, algunos trabajos no han encontrado tal relación. Cuando hay hipercelularidad es más probable encontrar depósitos de IgM (nefropatía IgM, ver más adelante) (Figura 3 y Figura 5). No hay lesiones glomerulares segmentarias; si las hubiere no debe diagnosticarse CGM.

Figura 1. Biopsia de un hombre de 16 años de edad con síndrome nefrótico y diagnóstico de CGM. Observe una celularidad del penacho y aspecto general del glomérulo dentro de límites normales. La inmunofluorescencia fue negativa. (H&E, X400).

Figura 2. Otro caso de enfermedad glomerular de cambios mínimos en el que vemos la estructura del penacho conservada, no hay hipercelularidad (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 3. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM con hipercelularidad mesangial. La peciente fue corticorresistente inicialmente, pero, un año más tarde la proteinutria había disminuido a rangos no nefróticos. (H&E, X400).

Pueden encontrarse algunos glomérulos globalmente esclerosados, como en cualquier individuo normal; la fórmula tradicionalmente usada para determinar el máximo permitido de glomeruloesclerosis global es: edad, dividido por 2, menos 10; esta fórmula se aplica a adultos; en niños no debemos esperar más que un ocasional glomérulo esclerosado. Cualquier lesión segmentaria, por sutil que sea, debe obligarnos a plantear otro diagnóstico, como GEFyS (Figura 4).

En niños no hay alteraciones túbulo-intersticiales. Si hay focos de fibrosis y atrofia debe sospecharse otra lesión (usualmente GEFyS). En adultos normales es frecuente encontrar algún pequeño foco de fibrosis intersticial y atrofia tubular, por lo tanto en ellos esta alteración no es incompatible con CGM.

Igual que en el túbulo-interstico, en los vasos no hay lesiones.

Figura 4. En este caso, de un niño de 5 años con síndrome nefrótico corticorresistente, no encontramos alteraciones túbulo-intersticiales y la inmunofluorescencia fue negativa; casi todos los glomérulos tenían un aspecto histológico dentro del rango de la normalidad, pero en uno (el de la foto) encontramos una sinequia del penacho con la cápsula de Bowman. Estas alteraciones, aun siendo sutiles, indican algún grado de lesión glomerular que deben hacernos plantear otra glomerulopatía, en este caso, más probablemente GEFyS (Plata-metenamina, X400).

Ver el Caso 71 de nuestra serie: "Variante" hipercelular de la enfermedad de cambios mínimos.

Inmunofluorescencia

Lo habitual es negatividad para inmunoglobulinas y fracciones del complemento. En algunos casos hay depósitos débiles de C3 en el mesangio, sin que esto se correlacione con la presentación clínica o la evolución. Cuando hay depósitos mesangiales intensos de IgM o de C1q probablemente hay implicacione importantes en la patogénesis y evolución de la enfermedad (ver más adelante).

Microscopía electrónica

Los cambios ultraestructurales diagnósticos están entre el podocito y la MBG. La arquitectura de los procesos podocitarios está perdida, no hay hendiduras o diafragmas de filtración. A este hallazgo se le llama simplificación, fusión o borramiento de los procesos podocitarios. El citoplasma de podocitos presenta prolongaciones largas y estrechas desde la superficie: "transformación microvellosa". La alteración de podocitos suele ser difusa, sin embargo, hay casos en los que el hallazgo es focal. No hay una correlación constante entre el grado de lesión ultraestructural y la severidad de la proteinuria. Estos cambios revierten cuando hay respuesta al tratamiento. [Ver imagen ME (link) / Otra más en CGM (link) / Varias fotos AJKD (link)])

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Nefropatía IgM

Cuando hay depósitos mesangiales intensos y difusos de IgM, asociados a síndrome nefrótico, muchos autores consideran que se trata de una enfermedad diferente a CGM y a GEFyS; sin embargo, otros consideran que es una variante de CGM o de GEFyS.

La presentación clínica es muy similar a la de CGM, pero parece que hay menor respuesta a esteroides y un pronóstico algo peor (Myllymaki J, et al, IgM nephropathy: clinical picture and long-term prognosis. Am J Kidney Dis;41:343-50, 2003 [PubMed link]).

Muchos casos presentan hipercelularidad mesangial (Figura 5).

Figura 5. Biopsia renal de otro niño de 5 años con síndrome nefrótico corticodependiente. Los glomérulos mostraron hipercelularidad mesangial; no habían alteraciones túbulo-intersticiales ni vasculares. Por inmunofluorescencia demostramos depósitos mesangiales difusos y globales de IgM, con C3 en menor intensidad y similar localización. No había lesiones glomerulares segmentarias. Fue diagnosticado como nefropatía IgM. (H&E, X300).

Ver el Caso 57 de nuestra Serie de Casos con un caso típico y una más extensa discusión.

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Nefropatía C1q

Es una lesión glomerular en la que hay depósitos mesangiales intensos y difusos de C1q, generalmente acompañados por depósitos, también mesangiales, de otras inmunoglobulinas y fracciones del complemento. Las lesiones histológicas varian desde ningún cambio (como en CGM), hasta proliferación celular mesangial y lesiones esclerosantes segmentarias y focales.

La presentación clínica usal es la de proteinuria severa, la mayoria con otros hallazgos de síndrome nefrótico, la proteinuria no revierte con esteroides o los pacientes presentan múltiples recaídas. En muchos casos hay hematuria. La mayoría de pacientes son niños o adultos jóvenes y hay predominancia de afroamericanos. Muchos casos parecen caer dentro del espectro clínico y de evolución de CGM/GEFyS (Markowitz GS, et al, C1q nephropathy: a variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 64:1232-40, 2003. [PubMed link]; Kersnik Levart T, et al, C1Q nephropathy in children. Pediatr Nephrol 20:1756-61, 2005. [PubMed link]).

No hay hallazgos de enfermedad autoinmune sistémica y no hay hipocomplementemia. La función renal no está afectada en estadios iniciales de la enfermedad.

El pronóstico no está muy claro, pero algunos pacientes evolucionan a falla renal terminal. [Algunas imágenes y ME (AJKD - link)]

Aunque se necesitan más estudios para determinar el mecanismo fisiopatogénico de los depósitos de C1q, es posible que éstos surjan por un mecanismo inespecífico de atrapamiento al aumentar el paso al mesangio de estas moléculas en el contexto de proteinuria glomerular (Markowitz GS, et al, C1q nephropathy: a variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 64:1232-40, 2003. [PubMed link]).

Ver Caso 10 de nuestra serie de casos.

Un muy buen artículo reciente: Fukuma Y, Hisano S, Segawa Y, Niimi K, Tsuru N, Kaku Y, Hatae K, Kiyoshi Y, Mitsudome A, Iwasaki H. Clinicopathologic Correlation of C1q Nephropathy in Children. Am J Kidney Dis. 2006; 47:412-8 [PubMed link]

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Nefropatía IgG y nefropatía mesangial C3

Son dos tipos de lesión glomerular en la que hay depósitos difusos, mesangiales, de IgG o de C3; en algunos casos hay combinación de ambas.

La nefropatía IgG (o GN mesangial IgG) se ha descrito en pacientes con síndrome nefrótico y en pacientes con hematuria y proteinuria, sin síndrome nefrótico. En la mayoría de casos hay también depósitos de C3. Algunos dudan de si en verdad corresponde a una enfermedad diferente o es una variedad de CGM. Dado el poco número de casos no es claro su pronóstico, pero al parecer, al menos la mitad de los pacientes evolucionan a falla renal crónica. (Fakhouri F, et al, Mesangial IgG glomerulonephritis: a distinct type of primary glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol. 13:379-87, 2002. [PubMed Link / Free full text])

La nefropatía mesangial C3 se asocia a hematuria persistente, pocas veces a síndrome nefrótico. En algunos casos se documenta enfermedad de membranas basales delgadas, pero en muchos casos no. El curso clínico suele ser poco agresivo, con sólo algunos casos informados de evolución a falla renal terminal (Figura 6). (ver un caso clínico, con una corta discusión, en el Caso 1 de nuestro sitio. Ir a Casos)

Figura 6. Biopsia de una mujer de 31 años con hematuria micro y proteinuria leve. Histológicamente había leve hipercelularidad mesangial focal. La IF para IgA mostro trazas; con el anticuerpo para C3 se evidencian depósitos mesangiales intensoso globales y difusos; diagnóstico: Nefropatía mesangial C3. (Inmunofluorescencia para C3, anticuerpos marcados con fluoresceina, X400).

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Bibliografía reciente


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