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Amiloidosis, mieloma múltiple, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras, macroglobulinemia de Waldenström, gamapatía monoclonal de significado incierto, glomerulopatía fibrilar e inmunotactoide y crioglobulinemias

 

AMILOIDOSIS

La amiloidosis está definida por el depósito de diferentes proteínas bioquímicamente heterogéneas que adoptan una disposición "beta-plegada" ("beta-pleated") y son resistentes a la degradación. Estas sustancias comparten características morfológicas, tintoriales y ultraestructurales similares, pero, tienen diferente estructura química. Hay tres formas bioquímicas mayores y varias menores. Aproximadamente el 95% del material que forma el amiloide consiste de fibrillas de proteínas y el 5% restante de componente P y otras glucoproteínas. Las tres principales formas bioquímicas son:

1.) Proteína AL: formada por cadenas ligeras, principalmente de tipo lambda, o por partes de ellas. Es la amiloidosis que se asocia a proliferación monoclonal de células B o de células plasmáticas; cuando no se identifica proliferación de estas células suele llamársele amiloidosis primaria. Aunque muchos textos denominan también "amiloidosis primaria" a aquella que se encuntra en pacientes con este tipo de neoplasias, es preferible llamar a este tipo de amiloidosis "secundaria a" ( o "asociada a") proliferación de células B o de células plasmáticas.

2.) Proteína AA: Se deriva de un precursor en el suero denominado: SAA (asociado al amiloide sérico), una proteína sintetizada en el hígado y que circula unida a las lipoproteínas HDL; es un reactante de fase aguda. Es el amiloide que se deposita en las amiloidosis secundarias a inflamaciones crónicas.

3.) Amiloide beta: Se encuentra en las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer y otros pacientes mayores. En un trabajo reciente, nosotros demostramos depósitos pequeños extracerebrales en pacientes con enfermedad de alzheimer familiar (manuscrito en preparación).

Otras de las proteinas que producen depósitos de amiloide son: Transtirretina: en algunos tipos de enfermedad genética y en la amiloidosis sistémica senil; Beta2 microglobulina: (componente de móleculas del complejo mayor de histocompatibilidad) en amiloidosis asociada a hemodiálisis crónica. Otras proteinas producen amiloidosis localizada. El término amiloide proviene de almidón, y se debe a que, al igual que el almidón, esta sustancia se torna azul con el yodo.

Se conocen cerca de 23 proteínas diferentes, no relacionadas entre sí, que pueden formar fibrillas de amiloide in vivo, las cuales comparten una estructura patognomónica, aunque son bioquímicamente diferentes y producen condiciones clínicas diversas. La amiloidosis sistémica, con depósitos de amiloide en visceras, paredes de vasos sanguíneos y tejido conectivo, es usualmente fatal y causa cerca de una de cada mil muertes en países desarrollados (Pepys MB. Amyloidosis. Annu Rev Med. 2006;57:223-41. [PubMed link]).

La clasificación de las amiloidosis tiende a basarse en el tipo de proteína depositada, más que en las características clínicas: Amiloidosis AL: primaria (sin mieloma) o asociada a mieloma u otras enfermedades linfoproliferativas; amiloidosis AA (o secundaria): en inflamaciones crónicas, neoplásicas, artritis reumatoidea, fiebre mediterránea familiar, etcétera; amiloidosis AF (familiar): varios tipos de amiloidosis asociadas a transtirretina mutada; amiloidosis AE (endocrina): en formas localizadas, p.e. en carcinoma medular y tumores de los islotes pancreáticos; amiloidosis A-Beta2 microglobulina: en hemodiálisis crónica. Aproximadamente el 90% de casos de amiloidosis sistémica son de tipo AL y de las restantes muchas son AA.

En una tercera parte de casos de amiloidosis AL se encuentra mieloma, en los otros casos suele demostrarse discrasias de céluals plasmáticas; en ocasiones hay menos del 10% de células plasmáticas en médula ósea, pero éstas muestran expresión predominantemente de una cadena ligera, sugiriendo monoclonalidad.

La fisiopatología de la enfermedad es compleja, la razón por la cual estas proteínas se depositan formando láminas beta-plegadas es la clave para entender el desarrollo de la enfermedad. Muchas de estas proteínas están normalmente en el suero, usualmente en valores muy aumentados en pacientes con amiloidosis; algunas otras moléculas como el comonente P (una glicoproteína) se unen a las proteínas precursoras del amiloide y facilitan su agregación, depósito y organización. La naturaleza de las interacciones bioquímicas entre estas sustancias y la razón para que se depositen en tejidos es poco entendida.

La amiloidosis tiene una prevalencia estimada de 1 en 60.000 personas; en autopsias 0,8%. Es causa de síndrome nefrótico en adultos en aproximadamente el 5%, siendo más rara en niños (Heptinstall's Pathology of the Kidney, 5º ed.; Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998, p. 1.339). Hay una leve predominancia masculina para la amiloidosis primaria. En series grandes de biopsias de riñón nativo en pacientes adultos en USA la amiloidosis fue el diagnóstico histológico en el 2% de casos, la mayoría de tip AL; en contraste, en países en desarrollo y en el Mediterráneo la amiloidosis renal es más comunmente de tipo AA (Fogo AB y Kashgarian M. Diagnostic Atlas of Renal Pathology. Elsevier, Philadephia, 2005; p. 122). La edad de los pacientes refleja la condición clínica subyacente; los pacientes con amiloidosis AL son típicamente adultos y los que tienen amiloidosis asociada a fiebre mediterránea familiar son niños.

Clínica: Puede haber compromiso en cualquier órgano, pero los depósitos que más importancia clínica suelen tener están en riñones, corazón e hígado. Otras localizaciones frecuentes son piel, lengua, nervios periféricos, tracto gastrointestinal y bazo. En las formas AL y AA suele haber compromiso diseminado y con frecuencia afectando riñones. En éstos suele producir proteinuria (80%) de grado variable, alrededor del 35-50% en rango nefrótico y en algunos masiva. Puede detectarse elevación de la creatinina sérica en hasta la mitad de los casos. En ocasiones hay defectos de concentración de la orina debido a depósitos de amiloide túbulo-intersticiales. Las manifestaciones extrarrenales incluyen disfunción hepática, neuropatía periférica, falla caríaca congestiva, arritmias, hepato y esplenomegalia, macroglosia. En las formas secundarias a inflamación crónica suele ser evidente la enfermedad de base: infecciones, lesiones de piel, enfermedades del colágeno, enfermedad inflamatoria intestinal, tumores no hematolinfoides, etcétera. Cuando tenemos un paciente con proteinuria en rango nefrótico y manifestaciones sistémicas debemos pensar, entre otras opciones, en amiloidosis. El compromiso cardíaco es inusual en amiloidosis AA y frecuente en AL.

El pronóstico depende en gran parte del tipo, de la extensión de la enfermedad y del daño crónico producido. En amiloidosis AL la supervivencia media está entre 9 y 20 años. La de tipo AA puede revertir completamente si desaparece la causa primaria.

Datos de laboratorio: Proteinuria, usualmente sin hematuria; pueden detectarse otros hallazgos del síndrome nefrótico. Pruebas de función renal alteradas en hasta la mitad de pacientes. Complemento sérico normal. La electroforesis de proteínas demostrará pico monoclonal en la mayoría de casos de mieloma, sin embargo, no se detecta en casi la mitad de pacientes con amiloidosis AL. En muchos de estos casos se detectará una proteína monoclonal por inmunoelectroforesis (específica para detectar algunas proteínas como inmunoglobulinas o cadenas ligeras). En 2/3 de pacientes hay una proteína monoclonal en orina. No suele detectarse proteína de Bence Jones.

En proliferaciones neoplásicas de células productoras de Igs o sus fracciones, las características fisico-químicas de la proteína monoclonal son muy importantes para el tipo de enfermedad que se produce: si hay cadenas ligeras que atraviesan la barrera de filtración glomerular se produce riñón de mieloma: nefropatía por cilíndros ("cast nephropathy"), pero si éstas son lo suficientemente grandes para no atravesarla, o tienen propiedades químicas que se lo impiden, será más probable que se depositen en tejidos produciendo amiloidosis o enfermedad por de pósitos de cadenas ligeras. Es excepcional que se presenten en un mismo paciente enfermedad por depósitos de paraproteínas (amiloidosis o enfermedad de cadenas ligeras - o pesadas-) y nefropatía por cilíndros (ver: compromiso renal en mieloma).

Por ecografía o en el estudio macroscópico se ven riñones aumentados de tamaño, pálidos y con superficie lisa. La diferenciación cortico-medular está disminuida. [Ver imágen macroscópica (link)]

Histopatología

Los glomérulos están afectados en casi todos los casos de amiloidosis AA y en menos de la mitad de AL. El aspecto es similar en ambas enfermedades. Los depósitos pueden ser nodulares o mesangiales irregulares. En algunos casos hay depósitos predominantemente en el mesangio (usualmente en fases más tempranas) y en otros son igualmente extensos en mesangio y paredes capilares; suelen ser más prominentes cerca al polo vascular (Figuras 1, 2 y 3). La distribución de las lesiones puede ser irregular en el glomérulo y entre glomérulos, pero, en enfermedad avanzada, de larga evolución, suelen estar más homogéneamente distribuidas. Cuando las lesiones son amplias en el mesangio, sin formación de verdaderos nódulos y comprometiendo todo el glomérulo, adoptan un patrón llamado mesangial difuso. En paredes capilares pueden estar subendoteliales y/o subepiteliales. En esta última localización tienden a formar espículas perpendiculares a la MBG, dando un aspecto de GN membranosa (Figura 4); yo he tenido la oportunidad de ver un par de casos inicialmente malinterpretados como esta GN; una cuidadosa evaluación histológica del mesangio y arteriolas nos permitirá acercarnos al diagnóstico correcto y pedir rojo congo para confirmarlo. En lesiones avanzadas hay remplazo global del penacho, con apariencia de glomeruloesclerosis, sin embargo con glomérulos más grandes que mostrarán aún algo de positividad para el rojo congo; con el tiempo tienden a perderse estos depósitos dejando sólo esclerosis. No suele haber proliferación celular. En casos de poco compromiso glomerular puede ser difícil el diagnóstico y requiere alto índice de sospecha para pedir rojo congo y/o microscopía electrónica.

Figura 1. Depósitos de material amorfo, eosinofílico, en mesangio (flechas azules) y paredes capilares (flechas verdes) que le dan un aspecto solidificado al penacho glomerular. (H&E, X400).

Figura 2. Los depósitos de amiloide resaltan con la tinción de tricrómico (azules), como áreas de ensanchamiento mesangial acelular (flechas). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 3. En algunos casos estos depósitos son más notorios en paredes capilares, dándoles un aspecto grueso, rígido. La flecha señala una pared capilar en la que los depósitos adoptan una disposición perpendicular a ella (ver también la Figura 4). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 4. En casos con depósitos parietales extensos podemos ver, con la tinción de plata, paredes capilares gruesas y proyecciones perpendiculares en la parte externa de éstas, algo parecidas a los "spikes" dando un aspecto que puede simular GN membranosa. Los depósitos mesangiales y en sitios extraglomerulares, y las carcaterísticas morfológicas con otras tinciones, deben permitirnos pensar en el diagnóstico de amiloidosis, (Plata-metenamina, X400).

Las propiedades tintoriales del amiloide son claves para el diagnóstico. Es positivo para rojo congo, una tinción fácil de realizar y relativamente específica; la verdadera positividad no es el color naranja intenso, sino, la birrefringencia verde manzana con luz polarizada (Figuras 5 y 6). Además, hay dicroísmo: una propiedad física que hace que veamos el color verde en determinado momento al cruzar la luz los dos lentes que generan su polarización; esta propiedad no la tiene el colágeno, que muestra refringencia que se ve en cualquier ángulo en el que se desvíe la luz, sólo cambia su intensidad. Si se hace pre-tratamiento con permanganato de potasio al tejido el amiloide AA pierde su afinidad por el el rojo congo, en contraste, el amiloide AL es resistente; esto puede ayudar a detectar el tipo de amiloide.

Figura 5. Depósitos Mesangiales y parietales en un caso de amiloidosis sistémica primaria (AL). La tinción de rojo congo muestra depósitos de color rojizo o naranja intenso; sin embargo, la verdadera positividad es la birrefringencia (derecha) verde que presenta dicroísmo. (Rojo congo, X600; derecha: mismo campo de la izquierda visto con luz polarizada).

Figura 6. Depósitos intersticiales de amiloide. Estos depósitos suelen ser irregulares y focales, al igual que los depósitos en paredes vasculares. Los asteriscos indican luces de túbulos a ambos lados de la zona intersticial con amiloide. (Rojo congo, X600; derecha: mismo campo de la izquierda visto con luz polarizada).

El amiloide es eosinifílico (rosado) con H&E, débilmente PAS positivo (esto lo distingue del colágeno IV, de la matriz mesangial y de depósitos inmunes, intensamente positivos), negativo con la plata metenamina, es púrpura metacromático con el cristal violeta, fluoresce verde amarilloso con tioflavina T. Por inmunohistoquímica puede detectarse el componente P (pero es inespecífico, se detecta en todos los tipos de amiloidosis) y puede comprobarse que se trata de una amiloidosis AA (anticuerpos específicos para AA); sin embargo no es muy exitosa la inmunohistoquímica para detectar amiloide AL (hay muchos tipos de configuración de la molécula) ni para detectar cadenas ligeras kappa o lambda.

Los túbulos suelen mostrar cambios inespecíficos, aunque en algunos casos hay engrosamiento de sus basales por depósitos, más en túbulos distales y asa de Henle. Excepcionalmente los depósitos pueden ser predominantes en túbulos. En algunos casos hay cilíndros intratubulares que pueden mostrar las propiedades tintoriales del rojo congo. En intersticio suelen detectarse depósitos irregulares, focales, de amiloide, a veces formando masas en la médula. Los vasos pueden tener depósitos de variable intensidad y extensión, pueden comprometer arterias de todos los tamaños y venas; más frecuentemente afectan arciformes y lobulillares. En algunos casos, principalmente en amiloidosis AL, los depósitos arteriales pueden ser predominantes, con escasos o nada de depósitos glomerulares.

[Imágen microscópica de amiloidosis glomerular mesangial (link)] [Amiloidosis renal (link)] [Varias imágenes con rojo Congo y ME (link)]

Inmunofluorescencia

Es, a menudo, difícil de interpretar por atrapamiento de múltiples Igs y aun complemento. Algunos trabajos informan buena correlación entre sus resultados para cadenas Kappa o Lambda, pero, en general, los resultados con esta técnica son complicados a la hora de correlacionar con el tipo de cadena ligera encontrado en el suero o en la neoplasia (si es que se ha encontrado y biopsiado alguna). La inmunohistoquímica para cadenas ligeras, en tejido incluido en parafina, es aun más difícil de interpretar.

Microscopía electrónica

Todos los tipos de amiloide tienen una característica ultraestructural única: fibrillas no ramificadas, rígidas, con orientación aleatoria, de 8 a 12 nm de diámetro, con periodicidad de 5,5 nm. La localización de estos depósitos es como fue descrito en histopatología. Cuando hay depósitos extensos en la MBG puede verse destrucción de ella, dobles contornos o fragmentación. Podemos encontrar borramiento de procesos podocitarios. [Ver varias imágenes incluyendo IF y ME - AJKD (link)] [Dos buenas imágenes de ME (link)]

[Una buena revisión del tema en eMedicine© (link)] [Otra muy buena revisión del tema por el Prof. F. Ferrario: Parte I (link) y Parte II (link)]

Ver Caso 4: Amiloidosis primaria sistémica.

Ver Caso 72: Amiloidosis AA (secundaria).

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MIELOMA MÚLTIPLE

El compromiso renal en mieloma múltiple (MM) puede deberse a obstrucción y lesión de los túbulos por cadenas ligeras o fracciones de ellas (nefropatía por cilíndros o riñón de mieloma - "cast nephropathy") o por depósitos de paraproteínas: amiloidosis y enfermedad por depósitos de cadenas ligeras (EDCL). Aquí nos referiremos sólo al riñón de mieloma, en otros apartados trataremos de las otras dos.

El MM ocurre predominantemente en adultos mayores y afecta más a hombres. Es la segunda enfermedad linfoproliferativa más común en la población general y la primera en afroamericanos. La insuficiencia renal es la segunda causa de muerte debida a MM. Entre las otras complicaciones de MM están: fracturas, hipercalcemia, infecciones y anemia. Las lesiones son predominantemente óseas y producen zonas osteolíticas pequeñas, con aspecto en sacabocado, o grandes, con destrucción amplia del hueso. El riñón de mieloma (o nefropatía por cilíndros) es la causa más frecuente de daño renal en MM, la segunda es amiloidosis (7-10% de casos de MM) y la tercera la EDCL.

En pacientes con MM hay anemia, dolores osteomusculares, fracturas, elevación de creatinina sérica en 30% de casos, proteinuria en 70-80% y pico monoclonal de Ig (componente M -de monoclonal-) en casi todos los pacientes. En muchos casos se produce IG completa, pero en otros sólo una cadena ligera, que se filtra por orina y puede ser difícil de detectar en sangre. La proteína de Bence Jones (cadenas ligeras, libres, de Igs) se detecta en la orina de la mayoría de pacientes y es muy sugerente, pero no específica, de MM (puede encontrarse en otras condiciones).

La supervivencia de pacientes con MM a 5 años es de aproximadamente 18-27%, la muerte suele deberse a infección o insuficiencia renal. El tratamiento se basa en quimioterapia, agentes alkilantes como melfalán y prednisona, además, tratar la deshidratación, hipercalcemia y elevación del ácido úrico. La nefropatía puede revertir en hasta el 50% de pacientes.

Histopatología

Las alteraciones más llamativas en el riñón de mieloma se encuentran en túbulos e intersticio. Los cilíndros ocupan la parte distal de la nefrona: túbulos distales y conductos colectores, pero a veces también ocupan segmentos proximales. Son variables en tamaño, largos, con aspecto rígido y quebradizo, intensamente eosinofílicos, debilmente positivos con el PAS y negativos con la plata. Con el procesamiento del tejido se retraen y se ven, en los cortes procesados en parafina, separados del epitelio por un espacio claro. En los cilindros se puede evidenciar un aspecto laminado. Algunos o muchos de los cilindros están rodeados por macrófagos y células gigantes multinucleadas que migran al túbulo desde el intersticio através de rupturas de la membrana basal (Figuras 7, 8 y 9). En ocasiones puede verse material extratubular en el intersticio. Puede haber un número variable de polimorfos en túbulos y cristales romboidales en los cilíndros. Los cilíndros contienen proteína de Bence Jones y proteína de Tamm-Horsfall (proteína de secresión tubular).

Figura 7. Cilíndros tubulares de riñón de mieloma. Suelen ser rígidos, con aspecto "quebradizo". Con el tricrómico pueden verse rojos o de tonos verde (o azul de acuerdo a la técnica empleada). Muchos de ellos se acompañan de células alrededor (ver Figuras 8 y 9). (Tricrómico de Gomori, X400).

Figura 8. En esta microfotografía podemos ver dos cilíndros de material amorfo rodeados por células gigantes multinucleadas. Este aspecto es muy sugerente de riñón de mieloma ("cast nephropathy"). (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 9. Cilíndros fragmentados de riñón de mieloma rodeados por células inflamatorias que incluyen polimorfos. El epitelio tubular está aplanado, con aspecto atrófico, y hay leve infiltrado inflamatorio mononuclear. (H&E, X400).

El epitelio tubular suele estar atrófico en túbulos con y sin cilíndros (Figura 9); algunos aparecen dilatados, pero, si no contienen cilíndros suelen ser pequeños y con basales engrosadas. En algunos se evidencia regeneración epitelial, lo que se correlaciona con la reversibilidad de la lesión tubular en casos sin atrofia.

En el intersticio puede haber inflamación y fibrosis que se correlaciona con la cantidad y tamaño de los cilíndros; ellos aumentan progresivamente de tamaño hasta romper y destruir el túbulo. La extensión de la formación de cilindros se correlaciona con el daño tubular e intersticial y la severidad de la alteración en la función renal.

En algunos cilíndros puede demostrarse amiloide, que puede también encontrarse en pequeñas cantidades en intersticio y vasos, pero no parece tener relevancia en el daño renal. No suele haber infiltración por células plasmáticas neoplásicas en el riñón. Los glomérulos son normales o con leve hipercelularidad mesangial y/o engrosamiento de membranas basales. En vasos hay cambios inespecíficos.

No todos los pacientes con MM tienen nefropatía por cilíndros (riñón de mieloma) y la presencia de abundante cantidad de proteína de Bence Jones no se asocia siempre con esta enfermedad. No hay una relación directa entre la severidad de la nefropatía y la clase de Ig, el tipo de cadena ligera, la cantidad de proteinuria de Bence Jones o el nivel de ácido úrico.

Pueden encontrarse cilíndros similares en macroglobulinemia de Waldenström, insuficiencia renal aguda, carcinoma de tiroides y carcinoma de páncreas, aunque son menos numerosos.

Ver caso 5: Riñón de mieloma (nefropatía por cilíndros en mieloma múltiple)

[Varias imágenes incluyendo ME - AJKD (link)] [Artículo interesante: Herrera GA, et al., Renal pathologic spectrum in an autopsy series of patients with plasma cell dyscrasia. Arch Pathol Lab Med 128:875-9, 2004 (PubMed Link) (Free full text link])

Inmunofluorescencia

Los glomérulos son negativos para Igs y complemento. En los cilíndros puede identificarse cualquier tipo de Ig, cadenas ligeras Kappa y Lambda, albúmina y fibrinógeno. En unos casos sólo se encuentra la cadena ligera que se produce por las células monoclonales, pero en otros pueden identificarse ambas. La inmunotinción es característicamente más intensa en la periferia del cilíndro y débil o negativa en su centro.

Microscopía electrónica

No hay alteraciones ultraestructurales específicas; los cilíndros pueden ser densos y homogéneos o fibrilares. Si hay cristales se ven elongados, de tamaño variable y, algunas veces, con disposición lineal. [Varias imágenes incluyendo ME - AJKD (link)]

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ENFERMEDAD POR DEPÓSITOS DE CADENAS LIGERAS (Y PESADAS)

Es una complicación infrecuente de mieloma múltiple (MM) o de otras discrasias de células plasmáticas. En muchos de los casos se depositan cadenas ligeras kappa o fragmentos de ella, pero en otros lambda (relación kappa:lambda: 4:1). Los depósitos son sistémicos, compartiendo muchas características de la amiloidosis, sin embargo, el compromiso renal es el que domina el cuadro clínico. Otros órganos comprometidos son: corazón, hígado, pulmones, piel, glándulas endocrinas, etcétera.

Clínica: Los pacientes suelen presentar insuficiencia renal, a menudo severa y de inicio rápido. En la mayoría de pacientes hay proteinuria severa, no selectiva, y síndrome nefrótico completo. La proteína monoclonal no suele ser predominante en la orina. Puede haber hematuria. En algunos casos no se detecta MM, sólo incremento de células plasmáticas en médula ósea. En el 90% de casos se detecta una cadena ligera monoclonal en el suero.

Histopatología

La lesión más frecuente en glomérulos es una glomeruloesclerosis nodular, con nódulos de tamaño variable y algo heterogéneos, acelulares, parecidos a los nódulos de Kimmelstiel-Wilson de la nefropatía diabética, son PAS positivos, plata negativos (a diferencia de los nódulos de la nefropatía diabética) y no tiñen con el rojo congo ni con el cristal violeta (al contrario de los de la amiloidosis). La MBG aparece focalmente engrosada por material PAS positivo. En algunos casos hay proliferación celular mesangial; ocasionalmente hay proliferación endocapilar y también se ha descrito proliferación extracapilar (Figuras 11 y 12).

Figura 10. Observe la notoria nodularidad de los glomérulos, los nódulos tienen un centro acelular, de material amorfo que es negativo con la plata y con el rojo congo, lo que permite diferenciarlos de los nódulos de la nefropatía diabética y de la amiloidosis respectivamente. (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 11. Glomerulopatía nodular. En la derecha se evidencia el notorio engrosamiento de basales tubulares por depósitos de las cadenas ligeras, con reacción gigantocelular. (H&E, X400).

Figura 11b. Engrosamiento prominente de basales tubulares. Un hallazgo muy sugestivo de la enfermedad. (Tricrómico de Masson, X400).

Aunque la lesión más llamativa es de glomérulos, la más frecuente está en los túbulos. Hay un engrosamiento prominente del lado intersticial de la membrana basal tubular, PAS positivo, con aspecto de cinta rígida, más prominente en túbulos distales, colectores y asas de Henle (buscar en corteza profunda y médula). Algunos túbulos aparecen normales pero se demuestran los depósitos con IF. El epitelio tubular puede estar conservado, pero es frecuente que muestre algún grado de atrofia. El material que engrosa la basal tiene las mismas propiedades tintoriales de los nódulos glomerulares. Depósitos similares se han descrito en paredes de arterias y arteriolas y en intersticio. Este último presenta grados variables de fibrosis. Es excepcional que coexista con nefropatía por cilíndros (riñón de mieloma).

Ver el Caso 7 de nuestra serie de casos: Enfermedad por depósito de cadenas ligeras

Inmunofluorescencia

Usualmente hay tinción lineal de paredes capilares glomerulares para la cadena ligera (usualmente kappa), con o sin tinción del mesangio; los nódulos son también positivos. Hay tinción fuerte, lineal, en forma de cinta, alrededor de los túbulos y puede haber una tinción difusa, más débil, en el intersticio. Los depósitos son más notorios en la médula y pueden estar ausentes en túbulos corticales. Frecuentemente hay positividad en la cápsula de Bowman. En unos pocos casos se informa depósito de ambas cadenas ligeras, o depósitos de cadena ligera y pesada. Cuando sólo se identifica una cadena pesada se le llama: enfermedad por depósitos de cadenas pesadas.

Microscopía electrónica

Los depósitos peritubulares son granulares y muy electrón-densos. En glomérulos se identifican en los nódulos, mesangio y subendoteliales. En algunos casos no hay depósitos glomerulares, principalmente en casos de cadenas ligeras Lambda. También se identifican en la media de arterias y arteriolas.

[Una buena revisión por el Dr Ferrario y la Dra. Rastaldi, con buenas imágenes (link)] [Una revisión del tema, con imágenes, por el Dr. S.M. Korbet - HDNC (link)] [Otra buena revisión en eMedicine]

Formas menos comunes de enfermedad renal por paraproteínas en mieloma múltiple incluyen glomerulonefritis crioglobulinémica y tubulopatía proximal por cadenas ligeras.

La tubulopatía proximal por cadenas ligeras es una forma de lesión tubular secundaria a filtración incrementada de cadenas ligeras patogénicas. La forma clásica y mejor conocida de la enfermedad tiene cristales intracitoplasmáticos de cadenas kappa y la manifestación clínica es con síndrome de Fanconi. En años recientes el espectro patológicos se ha expandido para incluir casos con inclusiones citoplasmáticas fibrilares y casos con restricción de cadenas ligeras en los lisosomas, sin inclusiones (Christopher P, et al. Amyloid proximal tubulopathy: a novel form of light chain proximal tubulopathy. Clinical Kidney Journal 2012;5:130-2. [Abstract]).

El daño tubular agudo por cadenas ligeras produce necrosis tubular aguda. Los cambios iniciales incluyen vacuolización de células tubulares, fragmentación apical, con aspecto que recuerda la secreción apocrina, pérdida del borde en cepillo y descamación. Por inmunofluorescencia se detectan gránulos citoplasmáticos de la cadena ligera, correspondiendo a la localización lisosomal de ésta (Heptinstall's Pathology of the Kidney, 6th ed. p. 864) (Figura 11c).

Figura 11c. Izquierda: Daño tubular agudo, con vacuolización de las células tubulares proximales, desprendimiento citoplasmático apical y dilatación tubular (tricrómico de Masson, X400). Derecha: Inmunofluorescencia directa para cadenas ligeras kappa, X400.

Ver el Caso 80 de nuestra serie de casos: Tubulopatía proximal por cadenas ligeras

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MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM

Es una enfermedad proliferativa de linfocitos B, poco común, caracterizada por la presencia de una proteína sérica monoclonal IgM. La neoplasia puede presentarse en cualquier sitio con tejido hematolinfoide y suele tener el aspecto de linfocitos pequeños o de células plasmocitoides. Es una enfermedad linfoproliferativa de bajo grado que se presenta más frecuentemente en ancianos y es más común en hombres. Los síntomas se deben a la infiltración de la médula ósea u otros órganos por la neoplasia. Cuando el nivel sérico de IgM es alto (usualmente >3,0 mg/dL) se presenta hiperviscosidad, criglobulinemia, diátesis hemorrágica y neuropatía periférica con síndromes desmielinizantes. Ocasionalmente hay amiloidosis.

La proteinuria e insuficiencia renal son poco frecuentes y la excresión de proteína de Bence Jones usualmente baja.

El tratamiento suele hacerse con agentes alquilantes y prednisona; la media de supervivencia es de 5 años, aunque algunos pacientes responden bien al tratamiento. La causa de muerte suele deberse a la malignidad linfoide, sangrado gastrointestinal y, raras veces, insuficiencia renal aguda.

La lesión histopatológica renal más frecuente es la presencia de trombos hialinos intracapilares, positivos para IgM, algo similares a los de la crioglobulinemia, sin embargo, a diferencia de la lesión glomerular en esta última, no suele haber hipercelularidad. Los trombos hialinos son PAS positivos e inicialmente se ven subendotelailes, van creciendo y, finalmente, pueden ocupar toda la luz capilar. Por microscopía electrónica son electrón-densos, amorfos y no fibrilares. Estas lesiones no se identifican en todos los pacientes con macroglobulinemia de Waldenström (MW) y no suelen asociarse con anormalidades funcionales.

En algunos de los pacientes con crioglobulinemia pueden haber alteraciones glomerulares de GN membranoproliferativa. En <5% hay amiloidosis. Otras alteraciones glomerulares que han sido relacionadas con MW han sido cambios glomerulares mínimos y enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales. Los cambios tubulointersticiales y vasculares son inespecíficos.

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GAMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO

También conocida como gamapatía monoclonal benigna y como gamapatía monoclonal esencial. Se define por la presencia de una inmunoglobulina monoclonal en el plasma en ausencia de signos de neoplasia de células B o de células plasmáticas. Pacientes con enfermedad sistémica o renal relacionada con depósitos de paraproteína se excluyen de esta categoría. Cerca de una tercera parte de pacientes terminará presentando mieloma múltiple, linfoma o macroglobulinemia. El compromiso renal es inusual y cuando se presenta suele deberse a nefroesclerosis, glomerulonefritis proliferativas, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, y otras glomerulopatías. En algunos casos se documenta amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad por depósitos de cadenas ligeras y macroglobulinemia, sin embargo, en estos casos hay controversia respecto a como deberían clasificarse; la mayoría de autores reservan el diagnóstico "gamapatía monoclonal benigna" para casos sin estas complicaciones que conllevan un pronóstico mucho peor.

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GLOMERULOPATÍA FIBRILAR E INMUNOTACTOIDE

Son dos enfermedades relativamente de reciente descripción. Se caracterizan por depósitos glomerulares fibrilares o microtubulares. No está claro si se trata de dos enfermedades diferentes, de dos variantes de una misma enfermedad o de una apariencia ultraestructural en varios tipos de desórdenes. Por ahora parece mejor separarlas para conocer más acerca de sus implicaciones etiopatogénicas y clínicas. Entre las dos responden por aproximadamente el 4% de diagnósticos en biopsias de pacientes con síndrome nefrótico (Korbet et al, Am J kidney Dis 27:647,1996 PubMed link)

Glomerulonefritis fibrilar (GNF)

Es una enfermedad de causa desconocida, pero parece originarse por depósitos de complejos inmunes; las Igs en los depósitos son policlonales en la mayoría de casos (90%), con una minoría (10%) mostrando monoclonalidad (sólo una cadena ligera). La mayoría de casos muestra una predominancia de depósitos de IgG subclase 4 (IgG4), lo que sugiere que alguna característica de esta molécula predispone a su particular disposición ultraestructural. Parece haber compromiso casi exclusivamente renal, en pocos casos de detectan depósitos similares en otros órganos.

El promedio de edad es de 50 años, aunque es muy variable. Suele presentarse con proteinuria en rango nefrótico y es frecuente microhematuria. Muchos tienen insuficiencia renal e hipertensión al momento del diagnóstico. No se detectan inmunocoplejos, alteraciones del complemento ni proteínas monoclonales en el suero de estos pacientes.

Aproximadamente la mitad de casos evoluciona a falla renal terminal en pocos años (en promedio 2 años); el pronóstico es peor en pacientes mayores o con insuficiencia renal al diagnóstico. La enfermedad puede recurrir post-trasplante en cerca de la mitad de los casos.

Histopatología

Las alteraciones glomerulares son muy variables; puede encontrarse un patrón de GN membranosa, membranoproliferativa, proliferativa mesangial o extracapilar. Los cambios más frecuentes son expansión de la matriz mesangial, engrosamiento de paredes capilares e hipercelularidad mesangial. Hay depósitos PAS positivos en mesangio y paredes de capilares en muchos de los casos. Con la tinción de plata es común ver alteraciones de las paredes capilares: aspecto irregular, proyecciones subepiteliales ("spikes") y zonas con aspecto vacío o de huecos en ella. Los depósitos son negativos con el rojo congo. [Varias imágenes incluyendo IF y ME - AJKD (link)]

En intersticio, túbulos y vasos hay cambios inespecíficos.

Inmunofluorescencia

Hay tinción para IgG en casi todos los casos, usualmente acompañada de C3; con menor frecuencia se encuentra también IgA e IgM. La tinción es mesangial y parietal. En mesangio los depósitos son confluentes y en paredes capilares pueden ser irregulares y granulares, o con un patrón en cinta, dando aspecto lineal. En la mayoría de casos hay expresón de ambas cadenas ligeras, pero en unos pocos hay una única cadena, usualmente Kappa. En túbulos, vasos e intersticio no se detectan depósitos inmunes.

Microscopía electrónica

La principal característica que define la enfermedad es la presencia de acúmulos de fibrillas aleatoriamente dispuestas, linelaes, no ramificadas, sin un cuerpo central o subestructura; miden entre 10 y 30 nm (media: 20). Son algo similares a las que se ven an amiloidosis, pero en éstas el diámetro es menor: 8-12 nm. Hay además algunos depósitos densos granulares entre las fibrillas. Están ubicadas en mesangio y en paredes capilares (subendoteliales, subepiteliales y, a veces, en la propia MBG). Hay borramiento de procesos podocitarios y transformación vellosa de su citoplasma como consecuencia de la proteinuria. Pueden haber depósitos fibrilares en la cápsula de Bowman, pero no en túbulos ni en vasos. [Imágenes de ME en un artículo de NDT (link)] [Otra buena imagen de ME (link)] [Una buena serie con cinco imágenes ME (link)] [Varias imágenes incluyendo IF y ME - AJKD (link)] [Revisión de caso con discusión e imágenes - Arch Pathol Lab Med (link)]

Ver el Caso 103 de nuestra serie de casos.

Glomerulopatía inmunotactoide (GIT)

Se caracteriza por depósitos glomerulares de microtúbulos organizados que probablemente representan complejos inmunes. Estos microtúbulos son más grandes que las fibrillas de la GNF, casi siempre >30 nm (promedio 40 nm), tienen una subestructura con un cuerpo central vacio (o hueco central longitudinal), con frecuencia adoptan una disposición paralela entre sí, en contraste a la disposición irregular de las fibrillas en la GNF. Ocasionalmente se encuentran microtúbulos con diámetro tan pequeño como 20 nm. Aunque el diámetro entre casos es variable, suele ser muy homogéneo en cada caso. En un informe de caso en 1980, Schwartz y Lewis introdujeron el término glomerulopatía inmunotactoide por analogía con la cristalización lineal de la hemoglobina S que forma "tactoides" elongados en los glóbulos rojos durante las crisis falciformes [Schwartz MM, Lewis EJ. The quarterly case: nephrotic syndrome in a middle-aged man. Ultrastruct Pathol. 19801:575-82 (PubMed link)]. [Imagen ME (link)]

Usualmente sólo se detecta una sola cadena ligera: kappa, sugiriendo la presencia de una gamapatía monoclonal. Los depósitos tienen cierta similitud ultraestructural con los de las crioglobulinemias y los del lupus.

Algunos casos se han asociado con enfermedades linfoproliferativas y otras enfermedades inflamatorias sistémicas.

La presentación clínica es muy similar a la de la GNF; algunos autores encuentran que la edad media de diagnóstico es unos 10 años mayor en GIT (60 años) y que hay menor probabilidad de evolución a falla renal terminal, pero no es un hallazgo reportado en todos los trabajos.

Los hallazgos histológicos son muy similares a los encontrados en GNF.

En la inmunofluorescencia se detectan depósitos para IgG, C3 e Igs, con las mismas características que en la GNF. Como ya fue expresado, la mayoría de casos expresan monoclonalidad para cadenas kappa. En un 10% se detectan ambas cadenas ligeras.

Al igual que para la GNF, no se conoce tratamiento efectivo. El pronóstico parece igual que para la fibrilar en unas series y mejor que aquella en otras.

[Varias imágenes incluyendo IF y ME - AJKD (link)]

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CRIOGLOBULINEMIAS

Las crioglobulinas son inmunoglobulinas (Igs) que se precipitan, reversiblemente, a bajas temperaturas. Hay tres tipos de acuerdo al tipo de Igs que contienen: Tipo I: Igs monoclonales; usualmente encontradas en pacientes con mieloma múltiple, gamapatía monoclonal de significado incierto (gamapatía monoclonal benigna) y macroglobulinemia de Waldeström; no suele afectar el riñón. Tipo II: Hay una Ig monoclonal, usualmente IgM, con reactividad anti-IgG, es decir, un factor reumatoideo anti-IgG. Tipo III: consisten de anticuerpos IgG e IgM policlonales.

Las tipo II y III se conocen como crioglobulinemias mixtas, constituyen las dos terceras partes de los casos y son un tipo de vasculitis sistémicas. Se asocian a enfermedades del tejido conectivo, enfermedades infecciosas, linfoproliferativas y hepatobiliares. Un porcentaje importante de casos se asocia al virus de la Hepatitis C (HCV). Cuando no hay un factor etiológico conocido se les suele designar como crioglobulinemia mixta esencial.

En la mayoría de casos de enfermedad renal la crioglobulinemia es de tipo II y raras veces de tipo III.

Clínica: Las manifestaciones más frecuentes incluyen púrpura cutánea y urticaria; en muchos casos se acompañan de debilidad y artralgias. Las lesiones cutáneas con vasculitis leucocitoclásticas de vasos pequeños. Hay compromiso renal en un porcentaje muy variable de casos (10-60%). La enfermedad renal es, en la mayoria de casos, una manifestación posterior a las lesiones cutáneas. La manifestación renal más común es proteinuria asintomática con hematuria microscópica, con función renal conservada. En una cuarta parte de pacientes con compromiso renal habrá un síndrome nefrítico, con hematuria macro, proteinuria, hipertensión y elevación de la creatinina sérica. Hay falla renal oligúrica o anúrica en pocos pacientes. La hipertensión es frecuente, muchas veces de difícil control. Ocasionalmente hay proteinuria en rango nefrótico.

El curso de la crioglobulinemia mixta es variable; las lesiones glomerulares suelen tener un curso más benigno que la GNMP idiopática. Hay falla renal crónica en aproximadamente el 10% de casos, ésta se desarrolla después de varios años con la enfermedad. El tratamiento se basa en la inmunosupresión: corticosteroides y/o ciclofosfamida u otros. En casos de crisis agudas severas podría servir la plasmaféresis.

Datos de laboratorio: Hay hipocomplementemia en la mayoria de casos, pero suele ser más marcada para C4, con C3 levemente disminuído o normal. Más importante para el diagnóstico es la detección de crioglobulinas en el suero, casi siempre IgG e IgM con cadena ligera kappa. En muchos pacientes se detectan anticuerpos anti HCV o RNA del virus.

Histopatología

La lesión más común es glomerulonefritis (GN) con el aspecto morfológico de una GN membranoproliferativa (GNMP) tipo I. La hipercelularidad es predominantemente por leucocitos y monocitos (diferente a la GNMP idiopática en la que la hipercelularidad es principalmente por células mesangiales y endoteliales). Las paredes capilares muestran características similares a las de la GNMP idiopática: dobles contornos, aspecto en "carrilera de tren", duplicación de la MBG e interposición de células en el espacio subendotelial (principalmente monocitos) (Figura 12). Suelen encontrarse depósitos hialinos homogéneos, nodulares, eosinofílicos, ocupando algunas luces capilares: trombos intraluminales; cuando se ven son muy sugerentes de la enfermedad (Figura 13). Pocas veces hay proliferación extracapilar y si la hay suele ser leve y en pocos glomérulos. En pocos pacientes hay hipercelularidad y esclerosis mesangial marcada, a menudo asociados a proteinuria severa y progresión a daño renal crónico. [Varias imágenes y revisión del tema (link)]

Figura 12. Glomérulo con marcado aumento de tamaño, aspecto nodular y engrosamiento de paredes capilares. Con las demás tinciones se demostró un aspecto de GN membranoproliferativa tipo I. Además, se encontraron trombos intraluminales (ver Figura 13). Paciente con crioglobulinemia mixta tipo II. (Tricrómico de Masson, X400).

Figura 13. Mismo caso que el de la Figura 12. Las flechas señalan trombos hialinos intracapilares, muy carcaterísticos de la afectación glomerular en crioglobulinemia. Estos "trombos" son positivos para inmunoglobulinas (en este caso para IgG e IgM). (Tricrómico de Masson, X600).

En otras enfermedades sistémicas como LES, GN post-estreptocóccica y otras, pueden detectarse crioglobulinas; en tales pacientes puede haber una GN crioglobulinémica indistinguible de la no asociada a estas enfermedades.

Hay cambios tubulointersticiales inespecíficos. En vasos podemos encontrar vasculitis de arteriolas y de pequeñas y medianas arterias en aproximadamente una tercera parte de casos con GN. Hay necrosis fibrinoide de la pared que puede acompañarse de neutrófilos y monocitos. En algunos casos hay depósitos, similares a los trombos hialinos glomerulares, en arteriolas. En estadios avanzados veremos lesiones crónicas de arterias: fibrosis intimal.

Inmunofluorescencia

Hay depósitos parietales, subendoteliales de IgG e IgM, usualmente acompañados de C3 y C4, con una intensidad variable. Los trombos intracapilares hialinos son fuertemente positivos para IgG e IgM demostrando su origen en complejos inmunes. Puede haber también tinción en el mesangio y en las paredes arteriales y arteriolares. Cuando hay un componente monoclonal (en crioglobulinemia tipo II) puede detectarse una cadena ligera única, la mayoria de casos kappa, demostrando el origen monoclonal. [IF demostrando depósitos parietales y "trombos" intracapilares de complejos inmunes (link)]

Microscopía electrónica

Las lesiones glomerulares son muy similares a las encontradas en GNMP tipo I, diferenciandose de ella por depósitos muy característicos: depósitos organizados, fibrilares o microtubulares, que consisten en una combinación de cilíndros curvos con una amplitud de 2,5 nm, dispuestos en pares y estructuras anulares; se encuentran en el espacio subendotelial y en los trombos hialinos; ocasionalmente en el espacio subepitelial. Las células que se interponen en el espacio subendotelial (entre la MBG original y la nueva membrana sintetizada, o entre MBG y célula endotelial) corresponden, en su mayoría, a monocitos, de tal manera que los monocitos ocupan el espacio que ocupan las células mesangiales en la GNMP.

[Varias imágenes incluyendo IF y ME - AJKD (link)]

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Bibliografía reciente

Amiloidosis

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Glomerulopatías fibrilar e inmunotactoide

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